أحدث العلاج المناعي المنفرد فرقًا في النوع MSI-H لسرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4

سرطانات القولون والمستقيم تشكل %9 من وفيات السرطان. ورغم توسع التحري، يكون %20 نقيليين بالمرحلة 4 عند التشخيص، ويحدث النكس لدى %40 من المبكرين بعد الجراحة. واليوم فإن العلاجات الموجهةوتطورها ودخول المناعيات أحدثت تغييرات في علاج القولون والمستقيم كما في السرطانات الأخرى.

مع تزايد فهم بيولوجيا السرطان، وتحديد المؤشرات الحيوية التي تساعد على التنبؤ بأي المرضى سيستفيد من أي علاج، أصبح علاج سرطان القولون والمستقيم يتضمن وضع خطة علاج فردية بحسب الخصائص الوراثية للورم، إلى جانب موضع وجوده، بدلًا من الاعتماد على موضع الورم وحده.

بفضل إسهام العلاجات الموجّهة، تطورت اختبارات المؤشرات الحيوية / الاختبارات الجزيئية في سرطان القولون والمستقيم النقيلي من الماضي إلى الحاضر. والمؤشرات الحيوية الجزيئية في سرطان القولون والمستقيم هي الآتية (ولنذكّر مجددًا بأن سرطانات القولون والمستقيم أصبحت تُصنّف أيضًا بحسب هذه المؤشرات الحيوية):

• KRAS, NRAS طفراتهما تحدد فائدة مضادات EGFR،
• BRAF V600 وطفرته مع علاجات موجهة كإنكورافينيب وبينيميتينيب وسيتوكسيماب،
• تضخيم HER2،
• NTRK1-3 ومع الأدوية المطورة ضد طفرته تحققت مزايا بقاء مهمة.

من آليات إصلاح DNA نظام إصلاح عدم التطابق DNA mismatch repair. وعند طفرة جيناته يحدث القصور وتتراكم تسلسلات DNA غير المتطابقة المسماة سواتل مجهرية، وينشأ عدم الاستقرار الجينومي. وتُعد الأورام الغنية بها قاصرة الإصلاح dMMR أو عالية عدم استقرار السواتل MSI-H. وهي عالية الحمل الطفري والمستضدات المستحدثة والتسلل المناعي.

إيجابية MSI- H / dMMRتختلف بحسب المرحلة؛ تكثر مبكرًا، بالمرحلتين I وII نحو %20، وIII نحو %12؛ وفي النقيلي %4-5. ومعظمها متفرق، أي غير موروث، لكن لدى %20 منها في الأساس متلازمة لينش فتكون وراثية مثلها. ولذلك ينبغي طلب فحص جينات إصلاح DNA لكل مرضى القولون والمستقيم لكشف لينش والتنبؤ باستجابة المناعي.

ثبت أن حالة MSI-H / dMMR تستطيع التنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي في جميع الأورام الصلبة / أورام الأعضاء، وليس لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم وحدهم. وفي ضوء الدراسات، حصل بيمبروليزوماب عام 2017 على موافقة FDA للأورام من نوع MSI-H أو dMMR، بصرف النظر عن العضو الذي نشأ فيه السرطان، ودخل الاستخدام السريري (انظر الموافقة ذات الصلة). وفي الدراسة التي أدت إلى هذه الموافقة، أُعطي بيمبروليزوماب إلى 90 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم النقيلي سبق أن تلقوا العلاجات الكيميائية المعيارية، وحقق معدل استجابة موضوعية بلغ %40.

وبناء على تلك الدراسات، بدأ بحث KEYNOTE-177 الذي قارن بيمبروليزوماب والكيميائي أول خيار لـ dMMR / MSI-H النقيلي، وأثار صدى كبيرًا في مؤتمر ASCO 2020 الافتراضي.

شملت الدراسة 307 مرضى MSI-H نقيليين غير معالجين سابقًا، وبلغت المتابعة الوسطية 32.4 شهرًا.

• المجموعة A: بيمبروليزوماب 200 mg/ كل 3 أسابيع، حتى 35 دورة.
• المجموعة B: الكيميائي FOLFOX، أوكساليبلاتين وفلورويوراسيل وليوكوفورين، أو FOLFIRI، فلورويوراسيل وليوكوفورين وإيرينوتيكان، مع سيتوكسيماب أو بيفاسيزوماب.

النتائج

• كان وسيط البقاء دون تقدم المرض PFS أفضل بإضافة 8 أشهر بذراع بيمبروليزوماب؛ 16,5 شهرًا معه مقابل 8,2 للكيميائي.
• كانت نسبة PFS لـ 12 شهرًا (%55 مقابل %37)، ولـ 24 شهرًا (%48 مقابل %19)، أفضل في بيمبروليزوماب وحده. • وظهرت فائدته في جميع الفئات الفرعية عدا طفرات KRAS.
• كانت الاستجابة الموضوعية أفضل بمقدار %11 في بيمبروليزوماب، %43,8 معه مقابل % 33.1 للكيميائي.
• استمر %48 من متلقيه دون تقدم. ومدة الاستجابة فوق 2 سنة بلغت معه %83 مقابل %35 للكيميائي. ولم يُبلغ وسيط مدتها معه وبلغ 10 أشهر بالكيميائي.
• بلغت الآثار من الدرجة 3 فأكثر في pembro نحو %22، وفي الكيميائي %66.
• أشيع المناعية قصور الدرقية %12 والتهاب القولون %7. ولم تحدث وفاة بسببها، وبلغ ترك بيمبروليزوماب بسببها %10.
• كان التقدم أكبر في أول 6 أشهر بذراع بيمبروليزوماب، وبعد 6 أشهر (%29 مقابل %12) تزداد فائدته. واستفاد ذوو KRAS المتطفر أكثر من الكيميائي. ونُقل %36 ممن تقدموا تحته إلى بيمبروليزوماب.

تعليق

ما زالت بيانات البقاء الكلي منتظرة. وإلى جانب PFS، فإن الاستجابة الإجمالية ووسيط مدتها واستمرار الفائدة لدى %83 من المستجيبين فوق 2 سنة، وانخفاض السمية بـ %44، نتائج لصالح بيمبروليزوماب.

نقطة مهمة هي المقاومة للمناعيات لدى من تقدموا في أول 6 أشهر، أي من كل 3 مرضى واحد. وسيبين تحليل مؤشرات المقاومة لاحقًا من لن ينتفع. وما نهجنا لدى العرضيين أو ضعيفي الأداء في هذه الفئة غير الواضحة؟ وهل سنرى فائدة OS فعلًا؟ ستبين المتابعة الطويلة ذلك.

بعد هذه الدراسة في MSH-H القولوني المستقيمي، ستُخطط أبحاث لسؤال الفعالية في المساعد والمساعد الجديد أيضًا.

تشير النتائج الحالية إلى انعكاسها على ممارستنا اليومية وتأثيرها في النهج المعياري.