Imunoterapia în monoterapie a făcut diferența în subtipul MSI-H al cancerelor de colon și rect în stadiul 4

Cancerele colorectale (ale colonului și rectului) reprezintă 9% dintre toate decesele cauzate de cancer. În pofida dezvoltării metodelor de screening, 20% dintre pacienți sunt deja în stadiul metastatic / stadiul 4. la diagnostic. Dintre cei în stadii precoce, 40% vor avea ulterior o recidivă a cancerului după operație. În prezent, progresele în terapiile țintiteși introducerea agenților de imunoterapie au schimbat tratamentul cancerului colorectal, la fel ca în alte tipuri de cancer.

Pe măsură ce înțelegem biologia cancerului și identificăm biomarkeri care ajută la anticiparea pacienților ce vor beneficia de un anumit tratament, terapia cancerului colorectal a ajuns să includă un plan individualizat bazat nu doar pe localizarea tumorii, ci și pe caracteristicile sale genetice.

Odată cu contribuția terapiilor țintite, biomarkerii / testele moleculare în cancerul colorectal metastatic au evoluat. Biomarkerii moleculari ai cancerelor de colon și rect sunt următorii (reamintim că aceste cancere sunt clasificate acum și în funcție de acești biomarkeri):

• KRAS, NRAS — statusul mutațional determină beneficiul terapiei anti-EGFR,
• BRAF V600 — mutația este vizată de tratamente țintite precum encorafenib, binimetinib și cetuximab,
• Amplificarea HER2,
• NTRK1-3 — medicamentele dezvoltate împotriva mutației au oferit beneficii importante de supraviețuire.

Unul dintre mecanismele prin care celulele noastre repară leziunile ADN este sistemul „DNA mistmach repair” (repararea împerecherilor greșite). Când apar mutații în genele care codifică acest sistem, se dezvoltă deficitul reparării împerecherilor greșite ale ADN și se acumulează secvențe de ADN împerecheate greșit, numite microsateliți; astfel apare instabilitatea genomică. Tumorile bogate în microsateliți sunt considerate tumori cu deficit de reparare a împerecherilor greșite, „DNA mistmach repair deficient” (dMMR), sau cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H). Aceste tumori au o încărcătură mutațională și un nivel de neoantigene ridicate și o infiltrare imună crescută.

Pozitivitatea MSI-H / dMMRvariază în cancerul colorectal în funcție de stadiu: este mai frecventă în boala precoce (20% în stadiile I și II și 12% în III), în timp ce în stadiul metastatic apare în proporție de 4-5%. Majoritatea acestor cazuri sunt sporadice (adică nu sunt ereditare). Însă la 20% există o cauză ereditară, precum sindromul Lynch. Prin urmare, testarea genei de reparare a ADN ar trebui solicitată la toți pacienții cu cancer colorectal, atât pentru identificarea sindromului Lynch, cât și pentru anticiparea răspunsului la imunoterapie.

S-a demonstrat că statusul MSI-H / dMMR poate anticipa răspunsul la imunoterapie nu doar în cancerul colorectal, ci în toate tumorile solide / ale organelor. Pe baza studiilor, în 2017 pembrolizumabul a primit aprobarea FDA pentru tumorile MSI-H sau dMMR, indiferent de organul de origine, și a intrat în practica clinică (vedeți aprobarea aferentă). În studiul care a susținut aprobarea, pembrolizumabul administrat la 90 de pacienți cu cancer colorectal metastatic tratați anterior cu chimioterapii standard a produs o rată a răspunsului obiectiv de 40%.

Inițiat pe baza acestor cercetări, studiul clinic KEYNOTE-177, care a comparat pembrolizumabul cu chimioterapia ca primă opțiune terapeutică la pacienții cu cancer colorectal metastatic dMMR / MSI-H, a avut un impact major la Congresul virtual ASCO 2020.

În studiu au fost incluși în total 307 pacienți netratați anterior, cu cancer colorectal metastatic MSI-H. Durata mediană a urmăririi a fost de 32,4 luni.

• Grupul A: pembrolizumab 200 mg la fiecare 3 săptămâni, până la 35 de cicluri.
• Grupul B: schemele de chimioterapie FOLFOX (oxaliplatină, fluorouracil și leucovorin) sau FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin și irinotecan), în asociere cu cetuximab sau bevacizumab.

Rezultate

• În privința răspunsurilor terapeutice, mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost cu încă 8 luni mai bună în grupul cu pembrolizumab (16,5 luni cu pembrolizumab față de 8,2 luni cu chimioterapie).
• Atât rata supraviețuirii fără progresie la 12 luni (55% față de 37%), cât și PFS la 24 de luni (48% față de 19%) au fost mai bune în grupul tratat doar cu pembrolizumab. • Beneficiul pembrolizumabului a fost prezent în toate subgrupurile, cu excepția pacienților cu mutații KRAS.
• Rata răspunsului obiectiv a fost cu 11% mai bună în grupul cu pembrolizumab (43,8% cu pembrolizumab față de 33,1% cu chimioterapie).
• Dintre pacienții tratați cu pembrolizumab, 48% continuau să trăiască fără progresie. Durata răspunsului de peste 2 ani a fost de 83% cu pembrolizumab și de 35% cu chimioterapie. Mediana duratei răspunsului nu a fost atinsă cu pembrolizumab, în timp ce cu chimioterapie a fost de 10 luni.
• Reacțiile adverse de grad 3 sau mai mare au apărut la 22% în grupul cu pembrolizumab, față de 66% în cel cu chimioterapie.
• Cele mai frecvente reacții adverse imune au fost hipotiroidismul, la 12%, și colita, la 7%. Nu au fost observate decese din cauza reacțiilor adverse, iar rata întreruperii tratamentului din acest motiv a fost de 10% în grupul cu pembrolizumab.
• Deși progresia a fost mai frecventă în grupul cu pembrolizumab în primele 6 luni, după 6 luni (29% față de 12%) beneficiul pembrolizumabului crește. Pacienții din subgrupul cu mutații KRAS au beneficiat mai mult de chimioterapie. Dintre cei cu progresie sub chimioterapie, 36% au trecut în grupul cu pembrolizumab.

Comentariu

Datele privind supraviețuirea globală sunt încă așteptate. Pe lângă supraviețuirea fără progresie, rata răspunsului global, durata mediană a răspunsului, menținerea beneficiului peste 2 ani la 83% dintre respondenți și toxicitatea cu 44% mai redusă sunt rezultate favorabile pembrolizumabului.

Un aspect important este rezistența la imunoterapie în grupul care a progresat în primele 6 luni, adică unul din fiecare 3 pacienți. Analiza biomarkerilor asociați rezistenței, în continuarea studiului, va arăta care pacienți nu pot beneficia de tratament. Cum ar trebui abordați cei simptomatici sau cu status funcțional redus din acest grup încă neclar? Vom vedea cu adevărat un beneficiu de supraviețuire globală (OS) în acest studiu? Vom afla după urmărirea îndelungată.

În continuarea acestui studiu, în cancerul colorectal MSH-H vor fi planificate cercetări care să analizeze dacă tratamentul este eficient și în context adjuvant și neoadjuvant.

Rezultatele actuale ale studiului sugerează că acesta se va reflecta în practica zilnică și ne va influența abordarea terapeutică standard.