ایمونوتراپی منفرد در زیرنوع MSI-H سرطان کولون و رکتوم مرحله 4 تفاوت ایجاد کرد

سرطان‌های کولورکتال (کولون و رکتوم) %9 از کل مرگ‌های ناشی از سرطان را تشکیل می‌دهند. باوجود افزایش روش‌های غربالگری، %20 بیماران هنگام تشخیص متاستاتیک / مرحله 4 هستند. %40 بیماران مراحل اولیه پس از جراحی در ادامه با عود سرطان مواجه می‌شوند. امروزه هم درمان‌های هدفمندبا پیشرفت‌های خود و هم ورود عوامل ایمونوتراپی، همچون دیگر سرطان‌ها باعث تغییر درمان سرطان کولورکتال شده‌اند.

با شناخت زیست‌شناسی سرطان و شناسایی نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده سود درمان برای هر بیمار، درمان سرطان کولورکتال بر اساس ویژگی‌های ژنتیکی و نه صرفاً محل تومور، به برنامه درمانی فردی تبدیل شده است.

با کمک درمان‌های هدفمند، آزمایش‌های نشانگر زیستی / مولکولی در سرطان کولورکتال متاستاتیک از گذشته تاکنون تکامل یافته‌اند. نشانگرهای مولکولی سرطان کولون و رکتوم عبارت‌اند از موارد زیر؛ یادآوری می‌کنیم این سرطان‌ها اکنون بر اساس همین نشانگرها نیز طبقه‌بندی می‌شوند:

• KRAS, NRAS جهش آن‌ها سود درمان ضد EGFR را تعیین می‌کند،
• BRAF V600 جهش آن و درمان‌های هدفمند مربوط به آن (مانند انکورافنیب، بینیمتینیب و ستوکسیماب)،
• تقویت HER2،
• NTRK1-3 با داروهای ساخته‌شده علیه جهش آن، مزایای مهمی در بقا به دست آمده است.

یکی از سازوکارهای سلول‌های ما برای ترمیم آسیب DNA، سامانه «DNA mistmach repair» یا ترمیم عدم تطابق است. جهش ژن‌های کدکننده این سامانه، کمبود ترمیم عدم تطابق DNA ایجاد می‌کند و توالی‌های DNA نامنطبق موسوم به ریزماهواره انباشته می‌شوند؛ در این حالت بی‌ثباتی ژنومی رخ می‌دهد. تومورهای دارای ریزماهواره فراوان، تومورهای کمبود ترمیم عدم تطابق DNA یا dMMR، یا بی‌ثباتی ریزماهواره‌ای بالا MSI-H محسوب می‌شوند. این تومورها بار جهشی و نئوآنتی‌ژن بالا و نفوذ ایمنی بیشتری دارند.

مثبت بودن MSI- H / dMMRدر سرطان کولورکتال با مرحله تغییر می‌کند؛ در مراحل اولیه بیشتر است (مراحل I و II برابر %20 و III برابر %12)؛ در مرحله متاستاتیک %4-5 دیده می‌شود. بیشتر این موارد تک‌گیر، یعنی غیرارثی‌اند. اما در %20 زمینه‌ای مانند سندرم لینچ وجود دارد که ارثی است. بنابراین آزمایش ژن ترمیم DNA باید برای تمام بیماران سرطان کولورکتال، هم برای تشخیص سندرم لینچ و هم پیش‌بینی پاسخ ایمونوتراپی درخواست شود.

نشان داده شده بود وضعیت MSI-H / dMMR پاسخ ایمونوتراپی را نه‌فقط در سرطان کولورکتال بلکه در تمام تومورهای جامد / اندامی پیش‌بینی می‌کند. بر اساس مطالعات، پمبرولیزوماب در 2017 برای تومورهای MSI-H یا dMMR مستقل از اندام منشأ سرطان تأیید FDA گرفت و وارد مصرف بالینی شد (تأیید مرتبط را ببینید). در مطالعه مبنای این تأیید، پمبرولیزوماب در 90 بیمار سرطان کولورکتال متاستاتیک که قبلاً شیمی‌درمانی استاندارد گرفته بودند، پاسخ عینی %40 ایجاد کرد.

بر پایه این مطالعات آغاز شد، پژوهش بالینی KEYNOTE-177 که پمبرولیزوماب را در خط نخست درمان بیماران کولورکتال متاستاتیک dMMR / MSI-H با شیمی‌درمانی مقایسه کرد، در کنگره مجازی ASCO 2020 بازتاب گسترده‌ای داشت.

در مجموع 307 بیمار سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H که قبلاً درمان نگرفته بودند وارد مطالعه شدند. میانه پیگیری بیماران 32.4 ماه بود.

• گروه مطالعه A: پمبرولیزوماب 200 mg/ هر 3 هفته، تا 35 دوره.
• گروه مطالعه B: رژیم شیمی‌درمانی FOLFOX (اکسالی‌پلاتین، فلورواوراسیل و لوکوورین) یا FOLFIRI (فلورواوراسیل، لوکوورین و ایرینوتکان)، همراه ترکیب ستوکسیماب یا بواسیزوماب دریافت کردند.

نتایج

• در بررسی پاسخ درمان، میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) در گروه پمبرولیزوماب 8 ماه بهتر بود (16,5 ماه با پمبرولیزوماب در برابر 8,2 ماه با شیمی‌درمانی).
• هم بقای بدون پیشرفت 12 ماهه (%55 در برابر %37) و هم PFS در 24 ماه (%48 در برابر %19) در گروه پمبرولیزوماب تنها بهتر بود. • سود پمبرولیزوماب در تمام زیرگروه‌ها جز جهش‌یافته‌های KRAS وجود داشت.
• میزان پاسخ عینی در گروه پمبرولیزوماب %11 بهتر بود (پمبرولیزوماب %43,8 در برابر شیمی‌درمانی % 33.1).
• %48 بیماران پمبرولیزوماب بدون پیشرفت زنده مانده بودند. دوام پاسخ بیش از 2 سال با پمبرولیزوماب %83 و با شیمی‌درمانی %35 بود. میانه مدت پاسخ در پمبرولیزوماب حاصل نشد، اما با شیمی‌درمانی 10 ماه بود.
• عوارض درجه 3 و بالاتر در گروه پمبرولیزوماب %22 و در گروه شیمی‌درمانی %66 بود.
• شایع‌ترین عوارض مرتبط با ایمنی کم‌کاری تیروئید %12 و کولیت %7 بودند. مرگ ناشی از عوارض دیده نشد؛ میزان قطع درمان به دلیل عارضه در گروه پمبرولیزوماب %10 بود.
• در 6 ماه نخست پیشرفت در گروه پمبرولیزوماب بیشتر بود، اما پس از 6 ماه (%29 در برابر %12) سود آن افزایش می‌یابد. در زیرگروه مطالعه، بیماران جهش‌یافته KRAS از شیمی‌درمانی بیشتر سود بردند. %36 بیمار که حین شیمی‌درمانی پیشرفت کردند به گروه پمبرولیزوماب منتقل شدند.

تفسیر

داده‌های بقای کلی مطالعه هنوز در انتظارند. علاوه بر داده بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ کلی، میانه مدت پاسخ، در %83 پاسخ‌دهندگان تداوم سود درمان بیش از 2 سال و سمیت %44 کمتر، یافته‌هایی به سود پمبرولیزوماب‌اند.

نکته مهم مطالعه، مقاومت به ایمونوتراپی در بیمارانی است که در 6 ماه نخست پیشرفت داشتند، یعنی یک نفر از هر 3 بیمار. تحلیل نشانگرهای زیستی مرتبط با مقاومت در ادامه مطالعه روشن خواهد کرد کدام بیماران سود نمی‌برند. اکنون رویکرد ما برای بیماران علامت‌دار یا دارای عملکرد پایین از این گروه نامشخص باید چه باشد؟ آیا واقعاً سود OS در مطالعه خواهیم دید؟ پاسخ پس از پیگیری طولانی مشخص خواهد شد.

در ادامه، مطالعات تازه سرطان کولورکتال MSH-H بررسی خواهند کرد که آیا در درمان ادجوانت و نئوادجوانت نیز مؤثر است.

نتایج فعلی مطالعه نشان می‌دهند بر کار روزمره و رویکرد استاندارد درمان ما اثر خواهند گذاشت.