მსხვილი და სწორი ნაწლავის მე-4 სტადიის კიბოს MSI-H ქვეტიპში მონოიმუნოთერაპიამ განსხვავება შექმნა

კოლორექტული (მსხვილი და სწორი ნაწლავის) კიბოები კიბოთი გამოწვეული ყველა სიკვდილის %9-ს შეადგენს. მზარდი სკრინინგის მეთოდების მიუხედავად, პაციენტების %20 დიაგნოზისას მეტასტაზურ / მე-4 სტადიაზეა. ადრეული სტადიის პაციენტების %40-ს ოპერაციის შემდეგ მომავალში რეციდივი / კიბოს დაბრუნება ექნება. დღეს როგორც მიზნობრივი მკურნალობებისგანვითარებამ, ისე იმუნოთერაპიული აგენტების ჩართვამ, სხვა კიბოების მსგავსად, კოლორექტული კიბოს მკურნალობაც შეცვალა.

კიბოს ბიოლოგიის უკეთ გაგებასა და იმ ბიომარკერების აღწერასთან ერთად, რომლებიც ეხმარება პროგნოზს, თუ რომელი პაციენტი რომელი მკურნალობით ისარგებლებს, კოლორექტული კიბოს მკურნალობაში ინდივიდუალური გეგმა შემოვიდა — არა მხოლოდ სიმსივნის მდებარეობის, არამედ გენეტიკური მახასიათებლების მიხედვითაც.

მიზნობრივი მკურნალობების წვლილით მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს ბიომარკერული / მოლეკულური ტესტები დროთა განმავლობაში განვითარდა. მსხვილი და სწორი ნაწლავის კიბოს მოლეკულური ბიომარკერები შემდეგია (კვლავ შევახსენებთ, რომ კოლორექტული კიბოები უკვე ამ ბიომარკერებითაც კლასიფიცირდება):

• KRAS, NRAS მუტაცია anti-EGFR მკურნალობის სარგებელს განსაზღვრავს,
• BRAF V600 მუტაციისთვის მიმართული მიზნობრივი მკურნალობები (მაგალითად encorafenib, binimetinib, ცეტუქსიმაბი)
• HER2 ამპლიფიკაცია,
• NTRK1-3 მუტაციის წინააღმდეგ შემუშავებული წამლებით გადარჩენის მნიშვნელოვანი უპირატესობები იქნა მიღწეული.

DNA-ის დაზიანების აღსადგენად ჩვენი უჯრედების ერთ-ერთი მექანიზმია „DNA mistmach repair“ (არასწორი შეწყვილების აღდგენა) სისტემა. მისი მაკოდირებელი გენების მუტაციისას ვითარდება DNA-ის არასწორი შეწყვილების აღდგენის დეფიციტი და გროვდება მიკროსატელიტებად წოდებული არასწორად შეწყვილებული DNA მიმდევრობები; შედეგად გენომურ არასტაბილურობას ვაწყდებით. ამგვარად მიკროსატელიტებით მდიდარი სიმსივნეები განიხილება როგორც DNA mistmach repair deficient (dMMR) ან მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) სიმსივნეები. მათ ახასიათებს მაღალი მუტაციური დატვირთვა, ბევრი ნეოანტიგენი და გაზრდილი იმუნური ინფილტრაცია.

MSI- H / dMMR დადებითობაკოლორექტული კიბოს სტადიის მიხედვით იცვლება: ადრეულ დაავადებაში მაღალია (I და II სტადიებში %20, III-ში %12), ხოლო მეტასტაზურ სტადიაზე %4-5-ს შეადგენს. ამ პაციენტების დიდი ნაწილი სპორადულია (ანუ მემკვიდრეობითი არ არის). თუმცა %20-ში საფუძველი მემკვიდრეობითია, მაგალითად ლინჩის სინდრომი . ამიტომ კოლორექტული კიბოს ყველა პაციენტში DNA-ის აღდგენის გენის ტესტი უნდა მოითხოვონ როგორც ლინჩის სინდრომის აღმოსაჩენად, ისე იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის.

ნაჩვენები იყო, რომ MSI-H / dMMR სტატუსს იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირება შეუძლია არა მხოლოდ კოლორექტული კიბოს პაციენტებში, არამედ ყველა სოლიდურ / ორგანოთა სიმსივნეში. კვლევებზე დაყრდნობით 2017 წელს პემბროლიზუმაბი კლინიკურ გამოყენებაში შევიდა: FDA-მ იგი MSI-H ან dMMR სიმსივნეებში კიბოს წარმოშობის ორგანოსგან დამოუკიდებლად დაამტკიცა (იხილეთ შესაბამისი დამტკიცება). დამტკიცების საფუძვლად ქცეულ კვლევაში სტანდარტული ქიმიოთერაპიით მანამდე ნამკურნალებ მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე 90 პაციენტში პემბროლიზუმაბით ობიექტური პასუხის %40 სიხშირე მიიღეს.

ამ კვლევებზე დაყრდნობით დაწყებულმა, dMMR / MSI-H მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის პირველი ხაზის სამკურნალოდ შემადარებელმა KEYNOTE-177 კლინიკურმა კვლევამ ASCO 2020 ვირტუალურ კონგრესზე დიდი გამოხმაურება გამოიწვია.

კვლევაში სულ 307 მანამდე არანამკურნალები, MSI-H მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტი ჩაერთო. დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 32.4 თვე იყო.

• კვლევის ჯგუფი A: პემბროლიზუმაბი 200 mg/ ყოველ 3 კვირაში, 35 კურსამდე.
• კვლევის ჯგუფი B: FOLFOX (ოქსალიპლატინი, ფლუოროურაცილი და ლეიკოვორინი) ან FOLFIRI (ფლუოროურაცილი, ლეიკოვორინი და ირინოტეკანი) ქიმიოთერაპიის რეჟიმებთან ერთად ცეტუქსიმაბის ან ბევაციზუმაბის კომბინაცია.

შედეგები

• მკურნალობაზე პასუხის შეფასებით, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მედიანა პემბროლიზუმაბის ჯგუფში დამატებით 8 თვით უკეთესი იყო (პემბროლიზუმაბით 16,5 თვე, ქიმიოთერაპიით 8,2 თვის წინააღმდეგ)
• როგორც 12-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენის სიხშირე (%55 vs %37), ისე 24-თვიანი PFS (%48 vs %19) უკეთესი იყო მხოლოდ პემბროლიზუმაბის ჯგუფში. • პემბროლიზუმაბის სარგებელი KRAS მუტანტების გარდა ყველა ქვეჯგუფში აღინიშნა.
• ობიექტური პასუხის სიხშირე პემბროლიზუმაბის ჯგუფში %11-ით უკეთესი იყო (პემბროლიზუმაბით %43,8 vs ქიმიოთერაპიით % 33.1)
• პემბროლიზუმაბის მიმღებთა %48 პროგრესირების გარეშე ცხოვრებას აგრძელებდა. 2 წელზე მეტი პასუხის ხანგრძლივობა პემბროლიზუმაბით %83, ქიმიოთერაპიით კი %35 იყო. პასუხის მედიანა პემბროლიზუმაბით მიღწეული არ იყო, ქიმიოთერაპიით კი 10 თვე შეადგინა.
• გვერდითი ეფექტების მხრივ, 3 და უფრო მაღალი ხარისხის ეფექტები პემბროს ჯგუფში %22, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი %66 იყო.
• იმუნურად განპირობებული ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები ჰიპოთირეოზი %12 და კოლიტი %7 იყო. გვერდითი ეფექტით სიკვდილი არ აღინიშნა, ხოლო მკურნალობის შეწყვეტა პემბროლიზუმაბის ჯგუფში %10-ს დასჭირდა.
• პირველ 6 თვეში პემბროლიზუმაბის ჯგუფში მეტი პროგრესირება იყო, თუმცა 6 თვის შემდეგ (%29-ის წინააღმდეგ %12) სარგებელი იზრდებოდა. KRAS მუტანტების ქვეჯგუფში პაციენტებმა ქიმიოთერაპიისგან მეტი სარგებელი მიიღეს. ქიმიოთერაპიისას პროგრესირებული პაციენტების %36 პემბროლიზუმაბის ჯგუფში გადავიდა.

კომენტარი

საერთო გადარჩენის მონაცემები ჯერ კიდევ მოსალოდნელია. პროგრესირების გარეშე გადარჩენის გარდა, საერთო პასუხის სიხშირე, პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა, მოპასუხეთა %83-ში 2 წელზე მეტი სარგებლის გაგრძელება და ტოქსიკურობის %44-ით ნაკლები სიხშირე პემბროლიზუმაბის სასარგებლო შედეგებია.

მნიშვნელოვანია ხაზგასმა, რომ პირველ 6 თვეში პროგრესირებული ამ ჯგუფის პაციენტებს, ანუ ყოველი 3 პაციენტიდან ერთს, იმუნოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობა აქვს. შემდგომში რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ბიომარკერების ანალიზი გამოავლენს, ვინ ვერ მიიღებს სარგებელს. როგორ უნდა ვიმოქმედოთ ამ ჯერ გაურკვეველ ჯგუფში სიმპტომურ ან დაბალი ფუნქციური მდგომარეობის პაციენტებთან? ვნახავთ თუ არა ამ კვლევაში რეალურ OS სარგებელს? ამას ხანგრძლივი დაკვირვების შემდეგ გავიგებთ.

შემდგომი კვლევების ახალი გეგმა MSH-H კოლორექტული კიბოს დროს იქნება იმის შესწავლა, ეფექტიანია თუ არა იგი ადიუვანტურ და ნეოადიუვანტურ პირობებშიც.

არსებული შედეგები გვაფიქრებინებს, რომ ისინი ყოველდღიურ პრაქტიკასა და სტანდარტული მკურნალობის მიდგომაზე აისახება.