4-cü mərhələ kolon-rektum xərçənginin MSI-H növündə tək immunoterapiya fərq yaratdı

Kolorektal (kolon-rektum) xərçəngi xərçəng ölümlərinin %9-udur. Skrininq artsa da %20 diaqnozda metastatik / 4-cü mərhələdir. Erkənlərin %40-ı əməliyyatdan sonra residiv yaşayır. Hazırda hədəfli müalicəinkişafı, həmçinin immunoterapiya vasitələrinin daxil olması digər xərçəng növlərində olduğu kimi kolorektal xərçəng müalicəsində də dəyişiklik yaradıb.

Biologiya və kimin hansı müalicədən faydalanacağını göstərən biomarkerlər anlaşıldıqca yalnız yerə deyil, genetikaya görə fərdi plan yaranıb.

Hədəfli müalicələrin töhfəsi ilə metastatik kolorektal xərçəngdə biomarker / molekulyar testlər keçmişdən bu günə təkamül edib. Molekulyar biomarkerlər bunlardır (xərçənglərin artıq bu biomarkerlərə görə də təsnif edildiyini xatırladaq):

• KRAS, NRAS mutasiyası anti-EGFR faydasını müəyyən edir,
• BRAF V600 mutasiyasına hədəfli dərman (encorafenib, binimetinib, setuksimab),
• HER2 amplifikasiyası,
• NTRK1-3 mutasiyası dərmanları mühüm sağqalım verib.

DNA zədəsini təmir edən mexanizmlərdən biri “DNA mistmach repair” yanlış cütləşmə sistemidir. Gen mutasiyasında təmir çatışmaz, mikrosatellit adlı yanlış ardıcıllıq yığılar, genom qeyri-sabitliyi yaranar. Bunlar dMMR və ya MSI-H sayılır; mutasiya yükü, neoantigen və immun infiltrasiya yüksəkdir.

MSI- H / dMMR müsbətliyimərhələyə görə dəyişir, erkəndə yüksək (I-II-də %20, III-də %12), metastatikdə %4-5-dir. Çoxu sporadik, irsi deyil. Lakin %20-də Lynch sindromu kimi irsidir. Bütün xəstədə həm Lynch, həm cavab proqnozu üçün təmir geni istənməlidir.

MSI-H / dMMR yalnız kolorektalda deyil, bütün solid / orqan şişlərində immunoterapiya cavabını proqnozlaşdırır. İşlərə əsasən 2017-də pembrolizumab orqandan asılı olmadan MSI-H və ya dMMR şişlərə FDA təsdiqi alıb klinikaya daxil oldu (əlaqəli təsdiqə baxın). Əvvəldən standart kimyaterapiya almış 90 metastatik kolorektal xəstədə %40 obyektiv cavab əldə edilmişdi.

Buna əsaslanan dMMR / MSI-H metastatik kolorektalda pembrolizumabı ilk xətt kimyaterapiyayla müqayisə edən KEYNOTE-177 ASCO 2020 Virtual Konqresində səs gətirdi.

Əvvəldən müalicəsiz 307 MSI-H metastatik xəstə daxil edildi. Median izləmə 32.4 ay idi.

• Qrup A: Pembrolizumab 200 mg/ 3 həftədə, 35 kursadək.
• Qrup B: FOLFOX (oksaliplatin, fluorourasil, leucovorin) və ya FOLFIRI (fluorourasil, leucovorin, irinotecan) ilə setuksimab və ya bevasizumab.

Nəticələr

• Ortanca proqressiyasız sağqalım (PFS) pembrolizumabda əlavə 8 ay yaxşı idi (16,5 qarşı kimyaterapiya 8,2 ay).
• Həm 12 aylıq PFS (%55 qarşı %37), həm 24 aylıq (%48 qarşı %19) tək pembrolizumabda yaxşı idi. • KRAS mutantdan başqa bütün alt qrupda töhfə vardı.
• Obyektiv cavab %11 yaxşı idi (Pembrolizumab %43,8 qarşı kimyaterapiya % 33.1).
• Pembrolizumabda %48 proqressiyasız davam edirdi. 2 ildən uzun cavab %83, kimyaterapiyada %35 idi. Ortanca müddət pembrolizumabda alınmadı, kimyaterapiyada 10 ay idi.
• Dərəcə 3 və yuxarı təsir pembroda %22, kimyaterapiyada %66 idi.
• Ən sıx immun təsir hipotireoz %12, kolit %7 idi. Ölüm yox, yan təsirdən buraxma %10 idi.
• İlk 6 ay pembrolizumabda irəliləmə çox, 6 aydan sonra (%29 qarşı %12) fayda artırdı. KRAS mutant kimyaterapiyadan çox faydalandı. İrəliləyən %36 pembrolizumaba keçirildi.

Şərh

Ümumi sağqalım məlumatları hələ gözlənilir. Proqressiyasız sağqalımdan başqa ümumi cavab nisbəti, ortanca müddət, cavab verənlərin %83-ündə 2 ildən uzun fayda və toksikliyin %44 azlığı pembrolizumabın lehinə tapıntılardır.

İlk 6 ayda irəliləyən qrupda, yəni hər 3 xəstədən birində immunoterapiyaya müqavimət mühümdür. Davamda müqavimət biomarker təhlili kimin faydalanmayacağını göstərəcək. Hələ qeyri-müəyyən bu qrupun simptomlu və ya performansı aşağı xəstələrində yanaşmamız nə olmalıdır? Həqiqətən OS faydası görəcəyikmi? Uzun izləmədən sonra görəcəyik.

Davamda MSH-H kolorektalda adyuvant və neoadyuvant effektivliyi araşdırılacaq.

Nəticələr gündəlik praktika və standart yanaşmaya təsir edəcək görünür.