Моноиммунотерапия изменила результаты при MSI-H-подтипе рака ободочной и прямой кишки 4-й стадии

Колоректальный рак (ободочной и прямой кишки) составляет %9 всех смертей от рака. Несмотря на расширение скрининга, у %20 пациентов при диагностике болезнь метастатическая / 4-й стадии. Среди пациентов ранней стадии после операции у %40 впоследствии возникнет рецидив / повторное заболевание. Сегодня таргетные методы леченияблагодаря развитию, а также появлению иммунотерапевтических препаратов, как и при других видах рака, изменили и лечение колоректального рака.

По мере понимания биологии рака и определения биомаркеров, помогающих прогнозировать, кому какое лечение принесёт пользу, при колоректальном раке появились индивидуальные планы не только по расположению опухоли, но и по генетическим особенностям.

Благодаря таргетным методам биомаркерные / молекулярные тесты при метастатическом колоректальном раке эволюционировали. Молекулярные биомаркеры при раке ободочной и прямой кишки следующие (напомним, что теперь эти опухоли классифицируют и по биомаркерам):

• KRAS, NRAS мутация определяет пользу анти-EGFR-терапии,
• BRAF V600 мутация и соответствующие таргетные методы (например, энкорафениб, биниметиниб, цетуксимаб)
• Амплификация HER2,
• NTRK1-3 мутация и разработанные против неё препараты обеспечили важные преимущества выживаемости.

Один из механизмов восстановления повреждений ДНК в наших клетках — система DNA mistmach repair (репарация неспаренных оснований). При мутациях генов, кодирующих эту систему, возникает дефицит репарации неспаренных оснований ДНК и накапливаются ошибочно спаренные последовательности, называемые микросателлитами; возникает геномная нестабильность. Опухоли с таким обилием микросателлитов рассматриваются как DNA mistmach repair deficient (dMMR) или опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Для этого типа характерны высокая мутационная нагрузка, много неоантигенов и повышенная иммунная инфильтрация.

Положительный статус MSI- H / dMMRпри колоректальном раке зависит от стадии: чаще встречается при раннем заболевании (стадии I и II — %20, III — %12), а при метастатическом — %4-5. Большинство случаев спорадические (не наследственные). Но у %20 в основе синдром Линча или подобное наследственное состояние. Поэтому тестирование гена репарации ДНК следует назначать всем пациентам с колоректальным раком и для выявления синдрома Линча, и для прогноза ответа на иммунотерапию.

Показано, что статус MSI-H / dMMR может прогнозировать ответ на иммунотерапию не только при колоректальном раке, но при всех солидных / органных опухолях. По результатам исследований в 2017 году пембролизумаб получил одобрение FDA при MSI-H или dMMR независимо от органа происхождения рака и вошёл в клиническую практику (см. соответствующее одобрение). В обеспечившей одобрение работе у 90 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получивших стандартную химиотерапию, пембролизумаб дал %40 объективного ответа.

Начатое на основании этих работ исследование KEYNOTE-177, сравнившее пембролизумаб с химиотерапией в первой линии при метастатическом колоректальном раке dMMR / MSI-H, вызвало большой резонанс на виртуальном конгрессе ASCO 2020.

Включили всего 307 ранее не леченных пациентов с метастатическим колоректальным раком MSI-H. Медиана наблюдения составляла 32.4 месяца.

• Группа A: пембролизумаб 200 mg/ каждые 3 недели, до 35 курсов.
• Группа B: режимы FOLFOX (оксалиплатин, фторурацил и лейковорин) или FOLFIRI (фторурацил, лейковорин и иринотекан) в комбинации с цетуксимабом или бевацизумабом.

Результаты

• При оценке ответа медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе пембролизумаба была лучше на дополнительные 8 месяцев (16,5 месяца с пембролизумабом против 8,2 месяца с химиотерапией).
• И 12-месячная выживаемость без прогрессирования (%55 против %37), и 24-месячная PFS (%48 против %19) были лучше в группе одного пембролизумаба. • Польза пембролизумаба наблюдалась во всех подгруппах, кроме пациентов с мутацией KRAS.
• Объективный ответ был на %11 лучше в группе пембролизумаба (с пембролизумабом %43,8 против химиотерапии % 33.1).
• Среди получавших пембролизумаб %48 продолжали жить без прогрессирования. Продолжительность ответа свыше 2 лет составляла с пембролизумабом %83, с химиотерапией — %35. Медиана ответа с пембролизумабом не достигнута, с химиотерапией — 10 месяцев.
• Побочные эффекты grade 3 и выше составляли в группе пембролизумаба %22, а в группе химиотерапии — %66.
• Самые частые иммунные побочные эффекты — гипотиреоз %12 и колит %7. Смертей из-за побочных эффектов не было, а прекращение лечения из-за них в группе пембролизумаба составляло %10.
• В первые 6 месяцев прогрессирование было чаще с пембролизумабом, но после 6 месяцев (%29 против %12) польза увеличивается. В подгруппе пациентов с мутацией KRAS больше пользы дала химиотерапия. Среди прогрессировавших на химиотерапии %36 перевели в группу пембролизумаба.

Комментарий

Данные общей выживаемости ещё ожидаются. Помимо PFS, в пользу пембролизумаба говорят общая частота ответа, медиана его продолжительности, сохранение пользы у %83 ответивших более 2 лет и токсичность на %44 ниже.

Важный момент: в этой группе с прогрессированием в первые 6 месяцев, то есть у каждого 3-го пациента, есть устойчивость к иммунотерапии. Дальнейший анализ биомаркеров устойчивости покажет, кто не сможет получить пользу. Сейчас неясно, каким должен быть подход к таким пациентам с симптомами или низким функциональным статусом. Увидим ли мы реальную пользу OS? Это станет ясно после длительного наблюдения.

После этой работы при колоректальном раке MSH-H планируются новые исследования вопроса эффективности и в адъювантном, и в неоадъювантном лечении.

Нынешние результаты предполагают влияние на повседневную практику и стандартный подход к лечению.