Ларотректиниб: первый таргетный препарат, одобренный НЕЗАВИСИМО ОТ ОРГАНА происхождения рака

26 ноября 2018 Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) ускоренно одобрило при таргетируемом изменении гена нейротрофического рецептора тирозинкиназы (NTRK), известном как генная фузия, то есть мутации , таргетный противораковый ларотректиниб (Vitrakvi) для взрослых и детей с солидными опухолями.

Таким образом, новый биомаркер — слияние гена NTRK — вошел в онкологическую практику. Его особенность в том, что он дает сведения о биологии рака, а не об органе происхождения.

Это 2-е одобренное FDA лечение независимо от ткани происхождения рака. Ранее в мае 2017 иммунотерапия пембролизумабом (Keytruda) получила одобрение при особом генетическом состоянии [дефекте dMMR или высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H)]. Ларотректиниб — второй органонезависимый метод, но первый молекулярно-нацеленный таргетный препарат, одобренный для этой цели.

Для применения ларотректиниба при подтвержденной генетическим тестом фузии NTRK требуется метастатический или хирургически неудалимый рак, исчерпание других стандартных вариантов и прогрессирование на предыдущем лечении.

Ларотректиниб (Vitrakvi) — пероральный таблетированный препарат, действующий на слияние гена нейротрофического рецептора тирозинкиназы (NTRK).

В некоторых раковых клетках ген тропомиозинового рецептора киназы (TRK) соединяется с другими генами, образуя фузию NTRK. Частота среди всех видов рака — % 0.5 - % 1 , но при некоторых редких видах рака превышает % 90. Примеры — рак слюнной железы, ювенильный рак молочной железы и младенческая фибросаркома. Положительность NTRK также возможна при раке толстой кишки, легкого, поджелудочной железы, щитовидной железы и меланоме кожи.

Эффективность и безопасность ларотректиниба оценили при выявленной посредством секвенирования нового поколения (NGS) или FISH фузии NTRK у 55 детей и взрослых в трех клинических исследованиях.

Ларотректиниб при разных солидных опухолях показал общую частоту ответа % 75 . Ответы преимущественно длительные: в последнем анализе минимум 6 месяцев они сохранялись у % 73, год и дольше — у % 39. Отвечавшие опухоли включали саркому мягких тканей, рак слюнной железы, младенческую фибросаркому, рак щитовидной железы и легкого.

По FDA, наблюдавшиеся в исследованиях ларотректиниба побочные эффекты включают утомляемость, тошноту, кашель, запор, диарею, головокружение, рвоту, повышение аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT). В первый месяц рекомендуется проверять печеночные ALT и AST раз в две недели, затем ежемесячно.

Рекомендуемые дозы: взрослым дважды в день 100 mg, детям дважды в день (максимум на прием 100 mg) 100 mg / m2.

Углубление знаний о биологии рака и новые дизайны клинических исследований увеличивают число и эффективность таргетных методов. 

Описание рисунка: Фузии NTRK впервые обнаружены в 1982 при раке толстой кишки, но лишь развитие технологий, например секвенирования ДНК нового поколения (next-generation sequencing), позволило выявлять их у онкопациентов. Сейчас известно более 50 разных генов, сливающихся с TRK. Если мутация приводит к слиянию TRK, аномальные белки постоянно остаются «включенными», передавая клеткам сигналы роста и размножения.