Larotrectinib: primul medicament inteligent aprobat INDEPENDENT DE ORGANUL de origine al cancerului

La 26 noiembrie 2018, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), pentru receptorul neurotrofic tirozin-kinazic (NTRK), fuziunea genei cunoscută ca o mutație care poate fi țintită, a acordat aprobare accelerată medicamentului inteligent larotrectinib (Vitrakvi), pentru tumorile solide adulte și pediatrice care o prezintă.

Astfel, un nou biomarker , fuziunea genei NTRK, a intrat în practica oncologică. Proprietatea NTRK ca biomarker este că oferă informații despre biologia cancerului, mai degrabă decât organul de origine.

Este tratamentul 2 aprobat de FDA indiferent de țesutul de origine. Anterior, în mai 2017, imunoterapia pembrolizumab (Keytruda), pentru pacienții cu o situație genetică specială [defect dMMR sau instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H)], fusese aprobată. Larotrectinib este al doilea tratament aprobat independent de organ, dar primul medicament inteligent țintit molecular aprobat în acest scop.

Pentru ca un pacient cu fuziune NTRK identificată genetic să poată utiliza larotrectinib, trebuie să aibă cancer metastatic sau inoperabil, să fi epuizat celelalte tratamente standard și să fi avut progresia bolii sub tratamentul anterior.

Larotrectinib (Vitrakvi) este un medicament oral sub formă de comprimate activ asupra fuziunii genei receptorului neurotrofic tirozin-kinazic (NTRK).

În unele celule canceroase, gena kinazei receptorului tropomiozinei (TRK) fuzionează cu alte gene, devenind fuziune NTRK; frecvența acestei situații în toate cancerele este între 0.5% - 1% , dar în unele cancere raredepășește 90%. Exemple sunt cancerul glandelor salivare, cancerul mamar juvenil (copii sau tineri) și fibrosarcomul infantil. Totuși, pozitivitatea NTRK poate apărea și în cancerele de colon, plămân, pancreas, tiroidă și melanom cutanat.

Eficacitatea și siguranța larotrectinibului au fost evaluate prin secvențiere de nouă generație (NGS) sau teste FISH care au identificat fuziune NTRK la 55 de copii și adulți incluși în trei studii clinice.

Larotrectinib a arătat în diverse tumori solide o rată generală de răspuns de 75% . Răspunsurile au fost de obicei de lungă durată; la ultima analiză, rata răspunsului de cel puțin 6 luni era 73%, iar de un an sau mai mult 39%. Tumorile care au răspuns au inclus sarcoame de țesuturi moi, cancer de glandă salivară, fibrosarcom infantil, cancer tiroidian și pulmonar.

Potrivit FDA, în studiile clinice cu larotrectinib, reacțiile adverse includ oboseală, greață, tuse, constipație, diaree, amețeală, vărsături și niveluri crescute ale enzimelor AST și ALT. Se recomandă teste hepatice ALT și AST la fiecare două săptămâni în prima lună, apoi lunar.

Dozele recomandate de larotrectinib sunt 100 mg de două ori pe zi la adulți și 100 mg / m2 de două ori pe zi la copii (maximum 100 mg per doză).

Aprofundarea cunoștințelor despre biologia cancerului și proiectarea studiilor clinice de nouă generație cresc numărul și eficacitatea terapiilor țintite. 

Explicația imaginii: Fuziunile NTRK au fost descoperite în cancerul de colon în 1982, dar dezvoltarea recentă a tehnologiilor precum secvențierea ADN de nouă generație a permis detectarea acestei anomalii la pacienții cu cancer. Astăzi, oamenii de știință au identificat peste 50 de gene diferite care fuzionează cu genele TRK. Dacă genele TRK fuzionează prin mutație, proteinele anormale rezultate rămân permanent «pornite», trimițând semnale de creștere și multiplicare celulelor canceroase.