لاروتريكتينيب: أول دواء ذكي معتمد بصرف النظر عن عضو منشأ السرطان

في 26 نوفمبر 2018، أعطت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، لعلاج ذوي اندماج جين كيناز مستقبل التيروزين العصبي التغذية (NTRK)، المعروف بأنه طفرة قابلة للاستهداف بأورام صلبة للبالغين والأطفال، موافقة معجلة لدواء لاروتريكتينيب الذكي (Vitrakvi).

وهكذا دخل جديد بوصفه واسماً حيوياً (بيوماركر) هو اندماج NTRK إلى ممارسة الأورام. وتميزه إعطاء فكرة عن بيولوجيا السرطان لا عضو منشئه.

هذا العلاج 2 الذي تعتمده FDA دون اعتبار لنسيج المنشأ. فبمايو 2017 اعتُمد المناعي بيمبروليزوماب (Keytruda) لذوي حالة جينية خاصة [عوز dMMR أوعدم استقرار السواتل المرتفع (MSI-H)]. ولاروتريكتينيب رغم كونه الثاني المستقل عن العضو، أول ذكي موجه جزيئياً معتمد لهذا الغرض.

لكي يستخدمه ذو اندماج NTRK المثبت جينياً، يجب أن يكون السرطان نقيلياً أو سرطاناً لا يمكن استئصاله جراحياً، وأن يكون قد استنفد خيارات العلاج المعيارية الأخرى لسرطانه، وأن يتقدم المرض تحت علاجه السابق.

لاروتريكتينيب (Vitrakvi) دواء يُتناول كقرص بالفم، ويؤثر في اندماج جين كيناز مستقبل التيروزين العصبي التغذية (NTRK).

ببعض الخلايا يتحد جين TRK، كيناز مستقبل التروبوميوزين، مع غيره ليصبح اندماج NTRK؛ ويحدث بكل السرطانات بنسبة % 0.5 - % 1 ، لكن ببعض السرطانات النادرة أكثر من % 90. ومنها اللعاب والثدي اليفعي (طفولة أوشباب) والساركوما الليفية الطفولية. وقد توجد إيجابية NTRK بالقولون والرئة والبنكرياس والدرق والميلانوما أيضاً.

قُيمت فعاليته وسلامته بـ تسلسل الجيل الجديد (NGS) أوFISH لكشف الاندماج لدى 55 طفلاً وبالغاً في ثلاث دراسات سريرية.

حقق لاروتريكتينيب بأورام صلبة متنوعة استجابة عامة % 75 . وكانت غالباً طويلة؛ بالتحليل الأخير استمرت 6 أشهر على الأقل لدى % 73، وسنة فأكثر لدى % 39. وشملت المستجيبة ساركوما الأنسجة الرخوة واللعاب والليفي الطفولي والدرق والرئة.

وفق FDA، تضمنت المرصودة بدراساته الآثار الجانبية التعب والغثيان والسعال والإمساك والإسهال والدوخة والقيء وارتفاع إنزيمي ناقلة أمين الأسبارتات (AST) وناقلة أمين الألانين (ALT). ويُوصى للمرضى باختباري الكبد ALT وAST كل أسبوعين خلال الشهر الأول من العلاج، ثم مرة شهرياً.

الجرعة الموصى بها للبالغ 100 mg مرتين يومياً، وللأطفال مرتان (أقصى جرعة 100 mg لكل مرة) 100 mg / m2.

مع تعمق معرفة البيولوجيا و تصاميم الدراسات السريرية الجديدة تزداد أعداد وفعالية الموجهات. 

شرح الصورة: اكتُشفت اندماجات NTRK أولاً بالقولون في 1982، وأتاح تطوير تقنيات كتسلسل الجيل الجديد لـDNA مؤخراً كشفها لدى المرضى. وعُرف اليوم أكثر من 50 جيناً يتحد مع TRK. وإذا اندمج TRK بطفرة، تبقى البروتينات الشاذة «مفتوحة» باستمرار لإرسال إشارات النمو والتكاثر للسرطان.