لاروترکتینیب: نخستین داروی هدفمند با تأیید مستقل از اندام منشأ سرطان

در 26 نوامبر 2018 سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA), برای درمان تومورهایی با ادغام ژنی گیرنده نوروتروفیک تیروزین کیناز (NTRK) که نوعی جهش قابل هدف‌گیری است، به داروی هدفمند ضدسرطان لاروترکتینیب (نام تجاری Vitrakvi) برای تومورهای توپر (جامد) بزرگسالان و کودکان، تأیید تسریع‌شده داد.

بدین‌ترتیب یک نشانگر زیستی (بیومارکر) جدید، یعنی ادغام ژن NTRK، وارد عملکرد انکولوژی شد. ویژگی NTRK به‌عنوان بیومارکر این است که به‌جای اندام منشأ سرطان، درباره زیست‌شناسی سرطان اطلاعات می‌دهد.

این 2. درمانی است که FDA بدون توجه به بافت منشأ سرطان تأیید کرده است. پیش‌تر در مه 2017، ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب (Keytruda)برای بیمارانی با وضعیت ژنتیکی ویژه [نقص dMMR یا ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H)] تأیید شده بود. لاروترکتینیب با آنکه دومین درمان سرطان با تأیید مستقل از اندام است، نخستین داروی هوشمند ضدسرطان با هدف‌گیری مولکولی است که برای این منظور تأیید شده است.

برای اینکه بیمار دارای ادغام ژن NTRK که با آزمایش ژنتیکی تشخیص داده شده، بتواند لاروترکتینیب مصرف کند، باید سرطان متاستاتیک یا غیرقابل برداشت با جراحی داشته باشد، گزینه‌های دیگر درمان استاندارد سرطان خود را پشت سر گذاشته باشد و بیماری‌اش هنگام درمان قبلی پیشرفت کرده باشد.

لاروترکتینیب (Vitrakvi)، دارویی خوراکی به‌شکل قرص است که بر ادغام ژن گیرنده نوروتروفیک تیروزین کیناز (NTRK) اثر می‌گذارد.

در برخی سلول‌های سرطانی، ژن گیرنده کیناز تروپومیوزین (TRK) با ژن‌های دیگر ترکیب می‌شود و ادغام ژن NTRK را تشکیل می‌دهد؛ فراوانی این وضعیت در کل سرطان‌ها بین % 0.5 - % 1 است، اما در برخی سرطان‌های نادربیش از % 90است. نمونه این تومورهای نادر، سرطان غدد بزاقی، سرطان پستان نوجوانان (سن کودکی یا جوانی) و فیبروسارکوم شیرخواران است. بااین‌حال، NTRK مثبت در سرطان کولون (روده بزرگ)، ریه، پانکراس، تیروئید و سرطان پوست ملانوم نیز دیده می‌شود.

اثربخشی و ایمنی لاروترکتینیب، با توالی‌یابی نسل جدید (NGS) یا آزمایش‌های FISH در 55 بیمار کودک و بزرگسال با ادغام ژن NTRK شناسایی‌شده، در سه کارآزمایی بالینیارزیابی شد.

لاروترکتینیب در انواع تومور توپر (جامد)، % 75 میزان پاسخ کلی نشان داد. پاسخ‌ها اغلب بلندمدت بودند؛ در آخرین تحلیل، میزان پاسخ با دوام دست‌کم 6 ماه، % 73 و میزان پاسخ با دوام یک سال یا بیشتر، % 39 بود. انواع تومور پاسخ‌دهنده به لاروترکتینیب شامل سارکوم بافت نرم، سرطان غدد بزاقی، فیبروسارکوم شیرخواران، سرطان تیروئید و سرطان ریه بودند.

براساس FDA، در مطالعات بالینی لاروترکتینیب، عوارض جانبی شامل خستگی، تهوع، سرفه، یبوست، اسهال، سرگیجه، استفراغ و افزایش سطوح آنزیم‌های آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بودند. توصیه می‌شود در ماه نخست درمان هر دو هفته و پس از آن ماهی یک بار آزمایش کبدی ALT و AST انجام شود.

دوزهای پیشنهادی لاروترکتینیب برای بزرگسالان، دو بار در روز 100 mg، و برای کودکان، دو بار در روز (حداکثر 100 mg در هر دوز) 100 mg / m2 است.

با عمیق‌تر شدن دانش ما از زیست‌شناسی سرطان و با طرح‌های نسل جدید کارآزمایی بالینی تعداد و اثربخشی درمان‌های هدفمند افزایش می‌یابد. 

توضیح تصویر: ادغام‌های NTRK نخستین بار در سال 1982 در سرطان کولون کشف شدند، اما توسعه فناوری‌هایی مانند روش‌های جدید توالی‌یابی DNA (next-generation sequencing) در سال‌های اخیر، شناسایی این ناهنجاری در بیماران سرطانی را ممکن کرده است. امروزه دانشمندان بیش از 50 ژن متفاوت را شناسایی کرده‌اند که با ژن‌های TRK ادغام می‌شوند. اگر ژن‌های TRK بر اثر جهش دچار ادغام شوند، پروتئین‌های غیرطبیعی حاصل پیوسته «روشن» می‌مانند و به سلول‌های سرطانی پیام رشد و تکثیر می‌فرستند.