Larotrectinib: das erste zielgerichtete Medikament mit Zulassung UNABHÄNGIG VOM URSPRUNGSORGAN des Krebses

Am 26. November 2018 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA), für eine als Fusion des Gens der neurotrophen Rezeptor-Tyrosinkinase (NTRK) bekannte, gezielt behandelbare Mutation bei soliden (festen) Tumoren von Erwachsenen und Kindern dem zielgerichteten Krebsmedikament Larotrectinib (Handelsname Vitrakvi) eine beschleunigte Zulassung.

Damit hielt die NTRK-Genfusion als neuer Biomarker Einzug in die onkologische Praxis. Das Besondere an NTRK als Biomarker ist, dass es eher Aufschluss über die Biologie des Krebses als über sein Ursprungsorgan gibt.

Dies ist die 2. Behandlung, die die FDA unabhängig vom Ursprungsgewebe des Krebses zugelassen hat. Zuvor hatte im Mai 2017 die Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda)eine Zulassung bei einer besonderen genetischen Konstellation [dMMR-Defekt oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)] erhalten. Larotrectinib ist zwar die zweite organunabhängig zugelassene Krebsbehandlung, aber das erste für diesen Zweck zugelassene molekular zielgerichtete Krebsmedikament.

Damit ein Patient mit im Gentest nachgewiesener NTRK-Genfusion Larotrectinib erhalten kann, muss sein Krebs metastasiert oder operativ nicht entfernbar sein. Außerdem müssen die anderen Standardbehandlungsoptionen ausgeschöpft sein und die Erkrankung unter der vorherigen Behandlung fortgeschritten sein.

Larotrectinib (Vitrakvi) ist ein als Tablette oral eingenommenes Medikament, das gegen die Genfusion der neurotrophen Rezeptor-Tyrosinkinase (NTRK) wirkt.

In manchen Krebszellen verbindet sich das Gen der Tropomyosin-Rezeptorkinase (TRK) mit anderen Genen zu einer NTRK-Genfusion. Die Häufigkeit dieser Veränderung bei allen Krebsarten liegt zwischen % 0.5 - % 1 , bei manchen seltenen Krebsartendagegen über % 90. Beispiele für diese seltenen Tumoren sind Speicheldrüsenkrebs, juveniler Brustkrebs (bei Kindern oder Jugendlichen) und infantiles Fibrosarkom. NTRK-Positivität kann aber auch bei Dickdarm-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und Schilddrüsenkrebs sowie beim Hautkrebs Melanom vorkommen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Larotrectinib wurden anhand von Next-Generation-Sequencing (NGS) oder FISH-Tests bei 55 Kindern und Erwachsenen mit nachgewiesener NTRK-Genfusion in drei klinischen Studienuntersucht.

Larotrectinib zeigte bei verschiedenen soliden (festen) Tumoren eine Gesamtansprechrate von % 75 . Das Ansprechen hielt meist lange an: Ein mindestens 6 Monate dauerndes Ansprechen wurde in der jüngsten Analyse bei % 73 und ein mindestens ein Jahr dauerndes bei % 39 beobachtet. Zu den auf Larotrectinib ansprechenden Tumorarten gehörten Weichteilsarkome, Speicheldrüsenkrebs, infantiles Fibrosarkom, Schilddrüsenkrebs und Lungenkrebs.

Nach Angaben der FDA gehören zu den in klinischen Studien mit Larotrectinib beobachteten Nebenwirkungen Müdigkeit, Übelkeit, Husten, Verstopfung, Diarrhö (Durchfall), Schwindel, Erbrechen sowie erhöhte Werte der Enzyme Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT). Empfohlen werden ALT- und AST-Lebertests während des ersten Behandlungsmonats alle zwei Wochen, danach monatlich.

Die empfohlene Larotrectinib-Dosis beträgt für Erwachsene zweimal täglich 100 mg und für Kinder zweimal täglich (höchstens 100 mg je Dosis) 100 mg / m2.

Durch unser vertieftes Verständnis der Krebsbiologie und klinische Studiendesigns der neuen Generation nehmen Zahl und Wirksamkeit zielgerichteter Behandlungen zu. 

Erläuterung der Abbildung: NTRK-Fusionen wurden erstmals 1982 bei Dickdarmkrebs entdeckt. Erst die Entwicklung von Technologien wie neuen DNA-Sequenzierungsverfahren (Next-Generation-Sequencing) in den letzten Jahren machte es jedoch möglich, diese Veränderung bei Krebspatienten nachzuweisen. Heute haben Wissenschaftler mehr als 50 verschiedene Gene identifiziert, die sich mit TRK-Genen verbinden. Wenn TRK-Gene infolge einer Mutation fusionieren (sich verbinden), bleiben die entstehenden abnormen Proteine dauerhaft „eingeschaltet“ und senden Wachstums- und Vermehrungssignale an Krebszellen.