Enhertu se îndreaptă spre prima linie de tratament a cancerului mamar metastatic HER2-low

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este o proteină care stimulează creșterea și diviziunea celulară. Cancerul mamar HER2-pozitiv este un tip de cancer în care această proteină este produsă în exces. În 1998, trastuzumab (Herceptin) a devenit primul tratament aprobat de FDA pentru cancerul mamar HER2-pozitiv. Această aprobare a reprezentat un moment de cotitură atât pentru terapiile oncologice îndreptate împotriva țintelor moleculare, cât și pentru tratamentul cancerului mamar HER2-pozitiv, schimbând evoluția acestui tip de cancer. De atunci au fost dezvoltate numeroase medicamente care vizează HER2 și au revoluționat tratamentul cancerului mamar.

Unul dintre cele mai recente exemple ale acestor terapii țintite, cu structură bispecifică, este trastuzumab deruxtecan (T-DXd, denumire comercială Enhertu) . T-DXd atrage atenția prin eficacitatea sa nu numai la pacienții HER2-pozitivi, ci și în boala HER2-low. În acest articol examinăm modul în care cercetările evidențiază această terapie promițătoare drept opțiune de primă linie pentru cancerul mamar metastatic HER2-low.

Atunci când țesutul de cancer mamar este examinat la microscop de anatomopatolog, statusul HER2 al tumorii este determinat prin colorații imunohistochimice speciale (IHC). Potrivit abordării devenite clasice, rezultatele colorării IHC sunt interpretate astfel:

• 0: HER2 „negativ”
• 1+: status HER2 „slab pozitiv” = „negativ”;
• 2+: status HER2 „pozitiv incert”, situație în care HER2 trebuie examinat prin testul FISH pentru confirmare. Statusul HER2 final al tumorii este stabilit în funcție de rezultatul FISH pozitiv sau negativ. 
• 3+: statusul HER2 este considerat „pozitiv”.

Înainte de Enhertu, pacientele cu cancer mamar al căror rezultat HER2 era „slab pozitiv” și care aveau profilul (IHC 1+, IHC 2+ / FISH negativ) nu primeau tratament țintit anti-HER2. Însă studiile clinice au arătat eficacitatea Enhertu în cancerul mamar HER2-low. Aceasta este o evoluție foarte importantă, deoarece pacientele ale căror tumori au expresie HER2 scăzută reprezintă 50% dintre toate pacientele cu cancer mamar .

T-DXd: un tratament eficient în cancerul mamar metastatic HER2-low

Conjugatul anticorp-medicament trastuzumab deruxtecan (T-DXd, denumire comercială Enhertu) se evidențiază ca tratament eficient de primă linie la pacientele cu cancer mamar metastatic HER2-low, oferind încă 5 luni de supraviețuire fără progresie (PFS) față de chimioterapie.

Rezultatele studiului DESTINY-Breast04 din 2022 au arătat că T-DXd este o chimioterapie eficientă de linia a doua la pacientele cu cancer mamar metastatic HER2-low, iar medicamentul a primit aprobarea FDA în august 2022 .

Anul acesta, noile rezultate mult așteptate prezentate la reuniunea anuală ASCO 2024 , obținute în studiul de fază 3 DESTINY-Breast06 arată nu numai posibilitatea unui rol mai timpuriu pentru T-DXd în succesiunea tratamentelor pentru cancerele HER2-low, ci și un beneficiu într-un grup de paciente definit drept HER2-ultralow . Aceste paciente au cancere cu o expresie HER2 abia detectabilă prin testele actuale.

Detaliile studiului DESTINY-Breast06

Rezultatele studiului DESTINY-Breast06 au fost prezentate de dr. Giuseppe Curigliano de la Universitatea din Milano și Institutul European de Oncologie. Dr. Curigliano și colegii săi au repartizat aleatoriu paciente cu cancer mamar metastatic în două grupuri, însumând 866 de paciente:

• 436 de paciente au primit T-DXd intravenos, iar
• 430 de paciente au primit chimioterapie aleasă de investigator: capecitabină, nab-paclitaxel sau paclitaxel.

Investigatorii au ales capecitabina în 60% dintre cazuri.

Majoritatea pacientelor au fost clasificate ca HER2-low, cu imunohistochimie 1+ sau 2+, în timp ce 153 au fost clasificate de investigatori ca HER2-ultralow, cu IHC 0 și colorare membranară sau IHC sub 1+.

Pacientele incluse aveau boală care progresase sub tratament endocrin, administrat singur sau împreună cu o terapie țintită.

Vârsta mediană a pacientelor era între 57 și 58 de ani și niciuna nu primise chimioterapie pentru cancerul mamar metastatic.

Rezultate

• Supraviețuirea mediană fără progresie, grupul HER2-low:

  • Tratament cu T-DXd: 13,2 luni
  • Grupul cu chimioterapie: 8,1 luni
  • Raportul de hazard (HR): 0,62
  • Interval de încredere (95% IÎ): 0,51-0,74
  • Valoarea P: < 0,0001

• Întregul grup de paciente, inclusiv cele HER2-ultralow:

  • Raportul de hazard (HR): 0,63
  • Interval de încredere (95% IÎ): 0,53-0,75
  • Valoarea P: < 0,0001

• Supraviețuirea globală:

  • Nu a putut fi evaluată, deoarece datele complete ale studiului nu sunt încă disponibile.
  • Totuși, tendințele sunt în favoarea T-DXd.

• Ratele răspunsului tumoral:

  • Paciente tratate cu T-DXd: 57%
  • Paciente tratate cu chimioterapie standard: 31%

• Eficacitatea T-DXd:

  • T-DXd și-a demonstrat eficacitatea atât la pacientele HER2-low, cât și la cele HER2-ultralow.
  • În viitor va fi foarte important să se stabilească cel mai redus nivel al expresiei HER2 la care pacientele cu cancer mamar metastatic pot beneficia de tratamentul cu T-DXd.

Reacțiile adverse grave legate de tratament au fost mai frecvente la pacientele care au primit T-DXd; în acest grup, 11% au dezvoltat boală pulmonară interstițială indusă de medicament , iar trei paciente au decedat din această cauză. În grupul T-DXd, cinci paciente au decedat din cauza reacțiilor adverse legate de tratament; în grupul cu chimioterapie standard nu a existat niciun asemenea deces. În total au decedat 11 paciente în grupul T-DXd și șase în grupul cu chimioterapie.

Ce înseamnă în practică

Datele DESTINY-Breast06 arată că trebuie să regândim expresia HER2. Chiar și nivelurile foarte reduse ale expresiei HER2 contează și pot fi utilizate pentru îmbunătățirea tratamentului pacientelor. Totuși, T-DXd poate să nu fie prima alegere potrivită pentru toate pacientele, mai ales având în vedere îngrijorările privind siguranța sa. Deoarece datele despre supraviețuirea globală și calitatea vieții sunt încă incomplete, oncologii vor trebui să decidă de la caz la caz cine ar trebui să primească T-DXd în prima linie.

Pentru pacientele cu boală metastatică simptomatică, care au nevoie de un răspuns pentru ameliorarea simptomelor și la care considerați că chimioterapia nu va funcționa bine, de exemplu cele cu un interval scurt până la recidivă după chimioterapia adjuvantă, utilizarea T-DXd în prima linie este justificată pentru a beneficia de o rată de răspuns semnificativ mai mare decât cu chimioterapia. Însă, pentru pacientele fără simptome și cu o încărcătură tumorală redusă, pare foarte rezonabilă utilizarea capecitabinei, o chimioterapie bine tolerată, în prima linie și a T-DXd în linia a doua.

Preferințele pacientelor vor conta și ele în stabilirea rolului T-DXd ca opțiune de primă linie. În timp ce toxicitatea cunoscută a T-DXd a fost reconfirmată de rezultatele recente, capecitabina, una dintre opțiunile de chimioterapie din brațul de control, este preferată de mulți medici care tratează cancerul mamar datorită eficacității, administrării orale, tolerabilității bune și faptului că nu provoacă pierderea părului.

Alte studii: DESTINY-Breast07 și DESTINY Breast09

Studiul DESTINY-Breast07 a fost condus de dr. Fabrice Andre și echipa sa de la Université Paris-Saclay din Franța. Acesta este un studiu care măsoară siguranța și tolerabilitatea medicamentelor la pacienți. Dr. Andre și colegii au prezentat rezultatele inițiale ale comparației dintre T-DXd administrat singur, ca monoterapie, și T-DXd asociat cu pertuzumab, ca tratament combinat, la pacientele cu cancer mamar metastatic și niveluri ridicate ale proteinei HER2, IHC 3+.

Tratamentul standard actual: Potrivit rezultatelor studiului CLEOPATRA din 2015, tratamentul standard actual de primă linie este combinația de pertuzumab, trastuzumab și docetaxel. T-DXd este aprobat în prezent ca tratament de linia a doua.

Detaliile studiului: Dr. Andre și echipa sa au repartizat aleatoriu pacientele în două grupuri: 75 au primit numai T-DXd, iar 50 combinația de T-DXd și pertuzumab. Durata mediană a urmăririi a fost de 2 ani.

Rezultatele tratamentului:

• Supraviețuirea fără progresie:
  • Combinația T-DXd și pertuzumab: 89%, proporția pacientelor în viață fără progresia bolii la 1 an
  • Monoterapia cu T-DXd: 80%
• Ratele răspunsului tumoral:
  • Tratamentul combinat: 84%, cu răspuns complet la 20% dintre paciente
  • Monoterapia: 76%, cu răspuns complet la 8% dintre paciente

Reacții adverse: Reacțiile adverse au fost frecvente în ambele grupuri:

• La 9% dintre pacientele din grupul cu monoterapie
• În grupul cu tratament combinat, 14% dintre paciente au prezentat boală pulmonară interstițială. Totuși, în acest studiu nu au existat decese legate de tratament.

Studii viitoare: Următorul studiu, denumit DESTINY Breast09, va compara monoterapia cu T-DXd și tratamentul combinat cu terapia standard.

În concluzie T-DXd capătă rapid importanță în tratamentul cancerului mamar și al altor tumori solide. Rezultatele DESTINY-Breast06 au arătat că T-DXd ar putea fi utilizat într-o linie mai timpurie a tratamentului cancerului mamar metastatic. Aceasta ne permite să îl oferim ca primă opțiune de chimioterapie în locul multor tratamente tradiționale. Rezultatele susțin nu numai acest medicament, ci și faptul că conjugatele anticorp-medicament constituie o metodă foarte eficientă de tratament al cancerului.