Enhertu auf dem Weg zur Erstlinienbehandlung bei HER2-low metastasiertem Brustkrebs

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) ist ein Protein, das Zellwachstum und Zellteilung fördert. Bei HER2-positivem Brustkrebs wird dieses Protein im Übermaß gebildet. Im Jahr 1998 erhielt Trastuzumab (Herceptin) als erste Behandlung für HER2-positiven Brustkrebs eine FDA-Zulassung. Diese Zulassung war sowohl für molekular zielgerichtete Krebstherapien als auch für die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs ein Wendepunkt und veränderte die Prognose dieser Krebsart. Seitdem wurden zahlreiche gegen HER2 gerichtete Arzneimittel entwickelt, die die Brustkrebsbehandlung revolutioniert haben.

Eines der jüngsten Beispiele dieser zielgerichteten Therapien mit bispezifischer Struktur ist Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Handelsname Enhertu). T-DXd zeichnet sich dadurch aus, dass es nicht nur bei HER2-positiver, sondern auch bei HER2-low Erkrankung wirksam ist. In diesem Artikel betrachten wir, wie diese vielversprechende Behandlung bei HER2-low metastasiertem Brustkrebs durch Forschungsergebnisse als Erstlinientherapie in den Vordergrund rückt.

Bei der mikroskopischen Untersuchung von Brustkrebsgewebe bestimmt die Pathologie den HER2-Status des Tumors mithilfe spezieller immunhistochemischer Färbungen (IHK). Nach dem etablierten Vorgehen gilt bei diesen Färbungen:

• 0: HER2 „negativ“
• 1+: HER2-Status „schwach positiv“ = „negativ“,
• 2+: HER2-Status „fraglich positiv“. In diesem Fall muss der HER2-Status zur Bestätigung durch einen FISH-Test untersucht werden. Je nachdem, ob FISH positiv oder negativ ausfällt, wird der endgültige HER2-Status des Tumors festgelegt. 
• 3+: Der HER2-Status wird als „positiv“ eingestuft.

Vor Enhertu wurde Brustkrebspatientinnen, deren HER2-Befund „schwach positiv“ war (IHK 1+, IHK 2+ / FISH-negativ), keine gegen HER2 gerichtete Behandlung gegeben. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Enhertu bei HER2-low Brustkrebs wirksam ist. Da Patientinnen mit HER2-low Tumoren 50% aller Brustkrebspatientinnen ausmachen, ist dies eine besonders wichtige Entwicklung.

T-DXd: Eine wirksame Behandlung bei HER2-low metastasiertem Brustkrebs

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Handelsname Enhertu) ermöglicht Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs gegenüber einer Chemotherapie ein um weitere 5 Monate verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) und rückt damit als wirksame Erstlinienbehandlung in den Vordergrund.

Die 2022 veröffentlichten Ergebnisse der DESTINY-Breast04-Studie zeigten, dass T-DXd eine wirksame Zweitlinien-Chemotherapie für Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs ist. Es erhielt im August 2022 die FDA-Zulassung.

Die in diesem Jahr auf der ASCO-Jahrestagung 2024 vorgestellten, mit Spannung erwarteten neuen Ergebnisse der Phase-3-Studie DESTINY-Breast06 zeigen nicht nur, dass T-DXd bei HER2-low Krebs früher in der Behandlungsabfolge eingesetzt werden könnte. Sie weisen auch auf einen Nutzen in einer Patientengruppe hin, die als HER2-ultralow bezeichnet wird. Bei diesen Patientinnen weisen die Tumoren eine HER2-Expression auf, die mit den derzeitigen Tests nur schwach nachweisbar ist.

Einzelheiten der DESTINY-Breast06-Studie

Die Ergebnisse der DESTINY-Breast06-Studie wurden von Dr. Giuseppe Curigliano von der Universität Mailand und dem Europäischen Institut für Onkologie vorgestellt. Dr. Curigliano und seine Kollegen teilten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs – insgesamt 866 – zufällig in zwei Gruppen ein:

• 436 Patientinnen erhielten intravenös T-DXd und
• 430 Patientinnen eine Chemotherapie mit Capecitabin, nab-Paclitaxel oder Paclitaxel nach Wahl der Prüfärzte.

In 60% der Fälle entschieden sich die Prüfärzte für Capecitabin.

Die meisten Patientinnen wurden als HER2-low eingestuft (Immunhistochemie 1+ oder 2+). Bei 153 Patientinnen erfolgte die Einstufung als HER2-ultralow, definiert als IHK 0 mit Membranfärbung oder weniger als IHK 1+.

Eingeschlossen wurden Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Therapie allein oder in Kombination mit einer zielgerichteten Behandlung fortgeschritten war.

Das mediane Alter lag zwischen 57 und 58 Jahren. Keine der Patientinnen hatte im metastasierten Krankheitsstadium bereits eine Chemotherapie erhalten.

Ergebnisse

• Medianes progressionsfreies Überleben (HER2-low Gruppe):

  • T-DXd-Behandlung: 13,2 Monate
  • Chemotherapiegruppe: 8,1 Monate
  • Hazard Ratio (HR): 0,62
  • Konfidenzintervall (95% KI): 0,51-0,74
  • P-Wert: < 0,0001

• Gesamte Patientengruppe (einschließlich HER2-ultralow):

  • Hazard Ratio (HR): 0,63
  • Konfidenzintervall (95% KI): 0,53-0,75
  • P-Wert: < 0,0001

• Gesamtüberleben:

  • Eine Auswertung war noch nicht möglich, da noch keine vollständigen Studiendaten vorliegen.
  • Die Trends weisen jedoch auf einen Vorteil für T-DXd hin.

• Tumoransprechraten:

  • Mit T-DXd behandelte Patientinnen: 57%
  • Mit Standardchemotherapie behandelte Patientinnen: 31%

• Wirksamkeit von T-DXd:

  • T-DXd erwies sich sowohl bei HER2-low als auch bei HER2-ultralow als wirksam.
  • Künftig wird es besonders wichtig sein, die niedrigste HER2-Expressionsstufe zu bestimmen, bei der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs von T-DXd profitieren können.

Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren unter T-DXd häufiger. In dieser Gruppe entwickelten 11% eine medikamentenbedingte interstitielle Lungenerkrankung, an der drei Patientinnen starben. In der T-DXd-Gruppe starben fünf Patientinnen an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, in der Standardchemotherapiegruppe keine. Insgesamt starben in der T-DXd-Gruppe 11 Patientinnen und in der Chemotherapiegruppe sechs.

Was bedeutet das für die Praxis?

Die DESTINY-Breast06-Daten zeigen, dass die HER2-Expression neu betrachtet werden muss. Selbst sehr niedrige HER2-Expressionsstufen sind von Bedeutung und können zur Verbesserung der Behandlung beitragen. T-DXd ist jedoch möglicherweise nicht für alle Patientinnen die geeignete erste Wahl, insbesondere angesichts der Sicherheitsbedenken. Da Daten zum Gesamtüberleben und zur Lebensqualität noch fehlen, müssen Onkologinnen und Onkologen individuell entscheiden, wer T-DXd in der ersten Linie erhalten sollte.

Bei Patientinnen mit symptomatischer metastasierter Erkrankung, die zur Linderung ihrer Beschwerden ein Ansprechen benötigen und bei denen eine Chemotherapie voraussichtlich nicht gut wirken wird, etwa bei einem kurzen Rückfallintervall nach adjuvanter Chemotherapie, erscheint T-DXd in der ersten Linie sinnvoll. So lässt sich die gegenüber einer Chemotherapie deutlich höhere Ansprechrate nutzen. Bei beschwerdefreien Patientinnen mit geringer Krankheitslast scheint es dagegen sehr sinnvoll, zunächst die gut verträgliche Chemotherapie Capecitabin und erst in der zweiten Linie T-DXd einzusetzen.

Auch die Präferenzen der Patientinnen werden mitentscheiden, ob T-DXd als Erstlinienoption eingesetzt wird. Während die neuen Ergebnisse die bekannte Toxizität bestätigen, ist Capecitabin, eine der Chemotherapieoptionen im Kontrollarm, bei vielen Brustkrebsärzten eine bevorzugte Behandlung: Es ist wirksam, wird oral eingenommen, ist gut verträglich und verursacht keinen Haarausfall.

Weitere Studien: DESTINY-Breast07 und DESTINY Breast09

Die DESTINY-Breast07-Studie wurde von Dr. Fabrice Andre und seinem Team von der Université Paris-Saclay in Frankreich durchgeführt. Sie untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit der Arzneimittel. Dr. Andre und sein Team stellten erste Ergebnisse zum Vergleich von T-DXd allein als Monotherapie und T-DXd zusammen mit Pertuzumab als Kombinationstherapie vor. Untersucht wurden Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und hoher HER2-Proteinexpression (IHK 3+).

Derzeitige Standardbehandlung: Auf Grundlage der Ergebnisse der CLEOPATRA-Studie von 2015 besteht die derzeitige Standard-Erstlinienbehandlung aus Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel. T-DXd ist derzeit als Zweitlinientherapie zugelassen.

Einzelheiten der Studie: Dr. Andre und sein Team teilten die Patientinnen zufällig zwei Gruppen zu: 75 erhielten T-DXd allein, 50 T-DXd in Kombination mit Pertuzumab. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2 Jahre.

Behandlungsergebnisse:

• Progressionsfreies Überleben:
  • T-DXd plus Pertuzumab: 89% (Anteil der Patientinnen, die 1 Jahr ohne Fortschreiten der Erkrankung überlebten)
  • T-DXd-Monotherapie: 80%
• Tumoransprechraten:
  • Kombinationstherapie: 84% (vollständiges Ansprechen bei 20% der Patientinnen)
  • Monotherapie: 76% (vollständiges Ansprechen bei 8% der Patientinnen)

Nebenwirkungen: Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen häufig auf:

• In der Monotherapiegruppe bei 9% der Patientinnen
• In der Kombinationstherapiegruppe trat bei 14% der Patientinnen eine interstitielle Lungenerkrankung auf. Behandlungsbedingte Todesfälle gab es in dieser Studie jedoch nicht.

Künftige Studien: Die nächste Studie namens DESTINY Breast09 wird die T-DXd-Monotherapie und die Kombinationstherapie mit der Standardbehandlung vergleichen.

Zusammenfassend gewinnt T-DXd in der Behandlung von Brustkrebs und anderen soliden Tumoren rasch an Bedeutung. Die DESTINY-Breast06-Ergebnisse zeigen, dass es bei metastasiertem Brustkrebs früher in der Behandlungsabfolge eingesetzt werden könnte. Dies ermöglicht, T-DXd anstelle vieler herkömmlicher Behandlungsoptionen als erste Chemotherapieoption anzubieten. Die Ergebnisse stützen nicht nur dieses einzelne Arzneimittel, sondern auch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate als sehr wirksamen Ansatz in der Krebsbehandlung.