HER2-aşağı metastatik süd vəzi xərçəngində Enhertu birinci xətt müalicəsi olmağa doğru irəliləyir

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) hüceyrənin böyüməsini və bölünməsini təşviq edən zülaldır. HER2-müsbət süd vəzi xərçəngi bu zülalın həddindən artıq istehsal olunduğu xərçəng növüdür. 1998-ci ildə HER2-müsbət süd vəzi xərçəngi üçün FDA təsdiqi alan ilk müalicə trastuzumab (Herceptin) oldu. Bu təsdiq həm molekulyar hədəflərə yönələn xərçəng müalicəsində, həm də HER2-müsbət süd vəzi xərçənginin müalicəsində dönüş nöqtəsi oldu və bu xərçəng növünün taleyini dəyişdirdi. O vaxtdan bəri HER2-ni hədəfləyən bir çox dərman hazırlanıb və süd vəzi xərçənginin müalicəsində inqilab yaradıb.

Bu hədəfli müalicələrin ən yeni nümunələrindən biri bispesifik quruluşa malik trastuzumab deruxtecan (T-DXd, ticarət adı Enhertu) dır. T-DXd yalnız HER2-müsbət xəstələrdə deyil, HER2-aşağı müsbət xəstəlikdə də təsirli olması ilə diqqət çəkir. Bu yazıda HER2-aşağı metastatik süd vəzi xərçəngi üçün ümidverici olan bu müalicənin araşdırmalarla necə birinci xətt müalicəsi kimi önə çıxdığını nəzərdən keçirəcəyik.

Patoloq süd vəzi xərçəngi toxumasını mikroskop altında araşdırarkən xüsusi immunohistokimyəvi (İHK) boyamalarla şişin HER2 vəziyyətini müəyyən edir. Artıq klassikləşmiş yanaşmamıza görə İHK boyamalarda:

• 0 HER2 "mənfi"
• 1+ HER2 vəziyyəti "aşağı müsbət"= "mənfi",
• 2+ HER2 vəziyyəti "şübhəli müsbət" sayılır və bu halda təsdiq üçün FISH testi ilə HER2 araşdırılmalıdır. FISH müsbət və ya mənfi aşkarlandıqda şişin HER2 baxımından yekun vəziyyətinə qərar verilir. 
• 3+ HER2 vəziyyəti isə "müsbət" qəbul edilir.

Enhertudan əvvəl HER2 nəticəsi "aşağı müsbət" olan (İHK 1+, İHK 2+ / FISH mənfi) süd vəzi xərçəngi xəstələrinə HER2-hədəfli müalicə verilmirdi. Lakin klinik araşdırmalar HER2-aşağı süd vəzi xərçəngində Enhertunun təsirli olduğunu göstərib. Şişləri HER2-aşağı olan xəstələr bütün süd vəzi xərçəngi xəstələrinin 50%-sini  təşkil etdiyindən bu, olduqca vacib inkişafdır.

T-DXd: HER2-aşağı metastatik süd vəzi xərçəngində təsirli müalicə

Anticisim-dərman konyuqatı olan trastuzumab deruxtecan (T-DXd, ticarət adı Enhertu) HER2-aşağı metastatik süd vəzi xərçəngi olan xəstələrdə kimyaterapiyadan əlavə 5 aylıq proqressiyasız sağqalma müddəti (PFS) təmin edərək təsirli birinci xətt müalicəsi kimi önə çıxır.

2022-ci ildə DESTINY-Breast04 tədqiqatından əldə edilən nəticələr T-DXd-nin HER2-aşağı metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrində təsirli ikinci xətt kimyaterapiyası olduğunu göstərib və 2022-ci ilin avqustunda FDA təsdiqi alıb.

Bu il ASCO 2024 illik toplantısında təqdim olunan faza 3 DESTINY-Breast06 tədqiqatının maraqla gözlənilən yeni nəticələri T-DXd-nin HER2-aşağı xərçənglərdə müalicə ardıcıllığında daha erkən rol almasını təmin etməklə yanaşı, HER2-ultraaşağı adlanan xəstə qrupunda da fayda verdiyini göstərir. Bu xəstələrin xərçənglərində HER2 ifadəsi mövcud testlərlə yalnız zəif şəkildə aşkar edilə bilir.

DESTINY-Breast06 tədqiqatının təfərrüatları

DESTINY-Breast06 tədqiqatının nəticələrini Milan Universiteti və Avropa Onkologiya İnstitutundan Dr. Giuseppe Curigliano təqdim etdi. Dr. Curigliano və həmkarları metastatik süd vəzi xərçəngi olan 866 xəstəni təsadüfi olaraq iki qrupa ayırdılar:

• 436 xəstə venadaxili T-DXd,
• 430 xəstə isə tədqiqatçının seçimi ilə kapesitabin, nab-paklitaksel və ya paklitaksel kimyaterapiyası aldı.

Tədqiqatçılar 60% hallarda kapesitabini seçdilər.

Xəstələrin əksəriyyəti HER2-aşağı (immunohistokimya 1+ və ya 2+) kimi təsnif edildiyi halda, 153 xəstə tədqiqatçılar tərəfindən HER2-ultraaşağı (İHK 0 ilə membran boyanması və ya İHK 1+-dan aşağı) kimi təsnif edildi.

Tədqiqata xəstəliyi endokrin müalicə ilə və ya hədəfli müalicə ilə birlikdə irəliləmiş xəstələr daxil edildi.

Xəstələrin median yaşı 57 ilə 58 arasında idi və onların heç biri metastatik süd vəzi xərçəngi mərhələsində kimyaterapiya almamışdı.

Nəticələr

• Median proqressiyasız sağqalma (HER2-aşağı qrup):

  • T-DXd müalicəsi: 13,2 ay
  • Kimyaterapiya qrupu: 8,1 ay
  • Təhlükə nisbəti (HR): 0,62
  • Etimad intervalı (95% Eİ): 0,51-0,74
  • P dəyəri: < 0,0001

• Bütün xəstə qrupu (HER2-ultraaşağı xəstələr də daxil):

  • Təhlükə nisbəti (HR): 0,63
  • Etimad intervalı (95% Eİ): 0,53-0,75
  • P dəyəri: < 0,0001

• Ümumi sağqalma:

  • Tədqiqatın tam məlumatları hələ mövcud olmadığından qiymətləndirilə bilməyib.
  • Lakin meyillər T-DXd-nin xeyrinədir.

• Şişin cavab göstəriciləri:

  • T-DXd ilə müalicə olunanlar: 57%
  • Standart kimyaterapiya ilə müalicə olunanlar: 31%

• T-DXd-nin effektivliyi:

  • T-DXd həm HER2-aşağı, həm də HER2-ultraaşağı xəstələrdə təsirli olduğunu göstərib.
  • Gələcəkdə metastatik süd vəzi xərçəngində T-DXd müalicəsindən faydalana biləcək ən aşağı HER2 ifadəsi səviyyəsini müəyyən etmək son dərəcə vacib olacaq.

Müalicə ilə əlaqəli ciddi yan təsirlər T-DXd alan xəstələrdə daha çox idi; bu qrupdakı xəstələrin 11%-ində dərmanla əlaqəli interstisial ağciyər xəstəliyi yarandı və üç xəstə bu səbəbdən həyatını itirdi. T-DXd qrupunda beş xəstə müalicə ilə əlaqəli yan təsirlərdən həyatını itirdi, standart kimyaterapiya qrupunda isə belə yan təsirlərdən ölən olmadı. Ümumilikdə T-DXd qrupunda 11 xəstə, kimyaterapiya qrupunda isə altı xəstə həyatını itirdi.

Praktikada nə deməkdir?

DESTINY-Breast06 məlumatları HER2 ifadəsini yenidən düşünməli olduğumuzu göstərir. HER2 ifadəsinin çox aşağı səviyyələri belə vacibdir və xəstələrimizin müalicəsini yaxşılaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. Lakin T-DXd, xüsusilə təhlükəsizlik narahatlıqları nəzərə alındıqda, bütün xəstələr üçün uyğun ilk seçim olmaya bilər. Ümumi sağqalma və həyat keyfiyyəti məlumatları hələ çatışmadığından onkoloqlar birinci xəttdə kimin T-DXd almasına fərdi hal əsasında qərar verməli olacaqlar.

Simptomatik metastatik xəstəliyi olan, əlamətlərini yüngülləşdirmək üçün cavaba ehtiyac duyan və kimyaterapiyanın yaxşı təsir etməyəcəyini düşündüyünüz xəstələrdə — məsələn, adyuvant kimyaterapiyadan sonra residiv intervalı qısa olanlarda — T-DXd-ni birinci xəttdə istifadə etmək kimyaterapiyadan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək cavab göstəricisindən yararlanmaq üçün məntiqlidir. Lakin əlamətləri olmayan və xəstəlik yükü az olan xəstələrdə birinci xəttdə yaxşı tolere edilən kimyaterapiya olan kapesitabini, ikinci xəttdə isə T-DXd-ni istifadə etmək çox məntiqli görünür.

Xəstələrin seçimləri də T-DXd-nin birinci xətt seçimi olub-olmayacağını müəyyən etməkdə vacib olacaq. Son nəticələr T-DXd-nin məlum toksikliyini təsdiqlədiyi halda, nəzarət qolundakı kimyaterapiya seçimlərindən biri olan kapesitabin effektivliyi, ağızdan qəbul edilməsi, yaxşı tolere olunması və saç tökülməsi yaratmaması səbəbindən süd vəzi xərçəngi həkimlərinin əksəriyyətinin üstün tutduğu müalicə seçimidir.

Digər tədqiqatlar: DESTINY-Breast07 və DESTINY Breast09

DESTINY-Breast07 tədqiqatını Fransadakı Université Paris-Saclay-dən Dr. Fabrice Andre və komandası aparıb. Bu, təhlükəsizliyi və dərmanların xəstələr tərəfindən necə tolere olunduğunu ölçən araşdırmadır. Dr. Andre və komandası HER2 zülalı yüksək səviyyədə olan (İHK 3+) metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrində T-DXd-nin təkbaşına (monoterapiya) və T-DXd ilə pertuzumabın birlikdə (kombinasiya müalicəsi) istifadəsini müqayisə edən ilk nəticələri təqdim ediblər.

Mövcud standart müalicə: 2015-ci ildəki CLEOPATRA tədqiqatının nəticələrinə görə mövcud birinci xətt standart müalicə pertuzumab, trastuzumab və dosetaksel kombinasiyasıdır. T-DXd hazırda ikinci xətt müalicəsi kimi təsdiqlənib.

Tədqiqatın təfərrüatları: Dr. Andre və komandası 75 xəstənin yalnız T-DXd, 50 xəstənin isə T-DXd ilə pertuzumab kombinasiyası alacağı şəkildə xəstələri təsadüfi iki qrupa ayırıblar. Median izləmə müddəti 2 il olub.

Müalicə nəticələri:

• Proqressiyasız sağqalma:
  • T-DXd və pertuzumab kombinasiyası: 89% (1 il ərzində xəstəlik irəliləmədən sağqalma göstəricisi)
  • T-DXd monoterapiyası: 80%
• Şişin cavab göstəriciləri:
  • Kombinasiya müalicəsi: 84% (xəstələrin 20%-sində tam cavab)
  • Monoterapiya: 76% (xəstələrin 8%-ində tam cavab)

Yan təsirlər: Yan təsirlər hər iki qrupda yüksək tezlikdə görülüb:

• Monoterapiya qrupunda xəstələrin 9%-unda
• Kombinasiya müalicəsi qrupunda xəstələrin 14%-ündə interstisial ağciyər xəstəliyi görülüb. Lakin bu tədqiqatda müalicə ilə əlaqəli ölüm baş verməyib.

Gələcək tədqiqatlar: DESTINY Breast09 adlanan növbəti tədqiqat T-DXd monoterapiyasını və kombinasiya müalicəsini standart müalicə ilə müqayisə edəcək.

Nəticə olaraq T-DXd süd vəzi xərçənginin və digər bərk şişlərin müalicəsində sürətlə əhəmiyyət qazanır. DESTINY-Breast06 nəticələri T-DXd-nin metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsində daha erkən xəttdə istifadə oluna biləcəyini göstərib. Bu, T-DXd-ni bir çox ənənəvi müalicə seçiminin əvəzinə ilk kimyaterapiya seçimi kimi təqdim etməyə imkan verir. Nəticələr yalnız bu xüsusi dərmanı deyil, anticisim-dərman konyuqatlarının xərçəng müalicəsində çox təsirli üsul olduğunu da dəstəkləyir.