Enhertu приближается к первой линии лечения метастатического рака молочной железы с низкой экспрессией HER2

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) — белок, стимулирующий рост и деление клеток. HER2-положительный рак молочной железы характеризуется избыточным образованием этого белка. В 1998 году трастузумаб (Herceptin) стал первым препаратом, одобренным FDA при HER2-положительном раке молочной железы. Это одобрение стало переломным моментом и для молекулярно-направленного лечения рака, и для лечения HER2-положительного рака молочной железы, изменив течение этой болезни. С тех пор разработали множество HER2-направленных препаратов, совершивших революцию в лечении рака молочной железы.

Одним из последних примеров такого таргетного лечения является обладающий биспецифической структурой трастузумаб дерукстекан (T-DXd, торговое название Enhertu). T-DXd привлекает внимание эффективностью не только при HER2-положительных опухолях, но и при низкой положительной экспрессии HER2. В этой статье мы рассмотрим, как исследования выводят этот перспективный подход к лечению метастатического рака молочной железы с низкой экспрессией HER2 на позицию первой линии.

При изучении ткани рака молочной железы под микроскопом патолог определяет статус HER2 с помощью специальных иммуногистохимических (ИГХ) окрашиваний. Согласно ставшему классическим подходу результаты ИГХ оценивают так:

• 0 — HER2-отрицательный статус;
• 1+ — статус HER2 «слабоположительный» = «отрицательный»;
• 2+ — статус HER2 «сомнительно положительный», при котором для подтверждения необходимо исследовать HER2 методом FISH. Окончательный статус HER2 устанавливают в зависимости от положительного или отрицательного результата FISH. 
• 3+ — статус HER2 считается положительным.

До появления Enhertu результат HER2 «низкоположительный» у пациенток (ИГХ 1+, ИГХ 2+ / FISH-отрицательный результат) с раком молочной железы не предполагал назначения HER2-направленного лечения. Однако клинические исследования показали эффективность Enhertu при раке молочной железы с низкой экспрессией HER2. Опухоли с низкой экспрессией HER2 выявляют у 50% всех пациенток с раком молочной железы , поэтому это очень важное достижение.

T-DXd — эффективное лечение метастатического рака молочной железы с низкой экспрессией HER2

Конъюгат антитела с лекарственным препаратом трастузумаб дерукстекан (T-DXd, торговое название Enhertu) выходит на позицию эффективной первой линии при метастатическом раке молочной железы с низкой экспрессией HER2, увеличивая по сравнению с химиотерапией на 5 месяцев выживаемость без прогрессирования (PFS).

Результаты исследования DESTINY-Breast04, полученные в 2022 году, показали эффективность T-DXd в качестве химиотерапии второй линии при метастатическом раке молочной железы с низкой экспрессией HER2; в августе 2022 года препарат получил одобрение FDA.

В этом году на ежегодной встрече ASCO 2024 представили долгожданные результаты исследования фазы 3 DESTINY-Breast06. Они не только продвигают T-DXd на более ранние этапы лечения опухолей с низкой экспрессией HER2, но и показывают пользу для группы пациенток, обозначенной как HER2-ультранизкая. Результаты показывают пользу и в этой группе пациенток. У них опухоли с настолько слабой экспрессией HER2, что существующие тесты лишь едва позволяют её обнаружить.

Подробности исследования DESTINY-Breast06

Результаты DESTINY-Breast06 представил доктор Giuseppe Curigliano из Миланского университета и Европейского института онкологии. Доктор Curigliano и коллеги пациенток с метастатическим раком молочной железы, всего 866 человек, случайным образом распределили в две группы:

• 436 пациенток получали внутривенно T-DXd,
• 430 пациенток — выбранную исследователем химиотерапию капецитабином, наб-паклитакселом или паклитакселом.

В 60% случаев исследователи выбирали капецитабин.

Большинство пациенток классифицировали как HER2-низких (ИГХ 1+ или 2+), а 153 пациентки исследователи отнесли к HER2-ультранизким: ИГХ 0 с мембранным окрашиванием или ниже ИГХ 1+.

В исследование включали пациенток с прогрессированием заболевания на эндокринной терапии либо на её сочетании с таргетным лечением.

Медиана возраста составляла от 57 до 58 лет, и ни одна пациентка ранее не получала химиотерапию по поводу метастатического рака молочной железы.

Результаты

• Медиана выживаемости без прогрессирования в группе HER2-низких опухолей:

  • Лечение T-DXd: 13,2 месяца
  • Группа химиотерапии: 8,1 месяца
  • Отношение рисков (HR): 0,62
  • Доверительный интервал (95% ДИ): 0,51–0,74
  • Значение P: < 0,0001

• Вся группа, включая пациенток с HER2-ультранизкими опухолями:

  • Отношение рисков (HR): 0,63
  • Доверительный интервал (95% ДИ): 0,53–0,75
  • Значение P: < 0,0001

• Общая выживаемость:

  • Оценить её пока не удалось, поскольку полные данные исследования ещё отсутствуют.
  • Однако тенденции свидетельствуют в пользу T-DXd.

• Частота опухолевого ответа:

  • Пациентки, получавшие T-DXd: 57%
  • Пациентки на стандартной химиотерапии: 31%

• Эффективность T-DXd:

  • T-DXd продемонстрировал эффективность и при HER2-низких, и при HER2-ультранизких опухолях.
  • В будущем крайне важно определить минимальный уровень экспрессии HER2, при котором пациентки с метастатическим раком молочной железы могут получить пользу от T-DXd.

Серьёзные связанные с лечением побочные эффекты чаще встречались при T-DXd; у 11% пациенток этой группы развилась лекарственно-индуцированная интерстициальная болезнь лёгких, и три пациентки умерли по этой причине. В группе T-DXd пять пациенток умерли от связанных с лечением побочных эффектов, а в группе стандартной химиотерапии таких смертей не было. Всего в группе T-DXd умерли 11 пациенток, а в группе химиотерапии — шесть.

Что это означает для практики

Данные DESTINY-Breast06 показывают, что необходимо пересмотреть представления об экспрессии HER2. Даже очень низкие уровни экспрессии HER2 важны и могут использоваться для улучшения лечения. Однако T-DXd может быть неподходящим первым выбором для некоторых пациенток, особенно с учётом опасений по поводу безопасности. Поскольку данных по общей выживаемости и качеству жизни пока недостаточно, онкологам придётся индивидуально решать, кому назначать T-DXd в первой линии.

При метастатическом заболевании с симптомами, для облегчения которых необходим ответ на лечение, и предполагаемой низкой эффективности химиотерапии — например при коротком интервале до рецидива после адъювантной химиотерапии — применение T-DXd в первой линии имеет смысл благодаря значительно более высокой частоте ответов по сравнению с химиотерапией. Однако при отсутствии симптомов и небольшой опухолевой нагрузке выглядит вполне обоснованным сначала использовать хорошо переносимый капецитабин, а T-DXd оставить для второй линии.

Предпочтения пациенток также будут важны при решении, станет ли T-DXd вариантом первой линии. Последние результаты подтверждают известную токсичность T-DXd. При этом капецитабин — один из вариантов химиотерапии контрольной группы — многие специалисты по раку молочной железы предпочитают благодаря эффективности, приёму внутрь, хорошей переносимости и отсутствию выпадения волос.

Другие исследования: DESTINY-Breast07 и DESTINY Breast09

Исследование DESTINY-Breast07 проводили доктор Fabrice Andre и его команда из Université Paris-Saclay во Франции. Оно оценивает безопасность и переносимость препаратов. Доктор Andre и коллеги представили первые результаты сравнения T-DXd в монорежиме и T-DXd с пертузумабом при метастатическом раке молочной железы с высоким уровнем белка HER2 (ИГХ 3+).

Текущее стандартное лечение: Согласно результатам исследования CLEOPATRA 2015 года, нынешний стандарт первой линии — сочетание пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела. T-DXd в настоящее время одобрен во второй линии.

Подробности исследования: Доктор Andre и коллеги случайным образом распределили пациенток в две группы: 75 получали только T-DXd, а 50 — T-DXd с пертузумабом. Медиана наблюдения составила 2 года.

Результаты лечения:

• Выживаемость без прогрессирования:
  • T-DXd с пертузумабом: 89% — доля пациенток, живущих без прогрессирования заболевания в течение 1 года.
  • Монотерапия T-DXd: 80%.
• Частота опухолевого ответа:
  • Комбинированная терапия: 84%, в том числе полный ответ у 20% пациенток.
  • Монотерапия: 76%, в том числе полный ответ у 8% пациенток.

Побочные эффекты: Побочные эффекты часто встречались в обеих группах:

• В группе монотерапии — у 9% пациенток.
• В группе комбинированной терапии интерстициальная болезнь лёгких наблюдалась у 14% пациенток. Однако связанных с лечением смертей в этом исследовании не было.

Будущие исследования: Следующее исследование, DESTINY Breast09, сравнит монотерапию T-DXd и комбинированное лечение со стандартной терапией.

Заключение T-DXd быстро приобретает всё большее значение в лечении рака молочной железы и других солидных опухолей. Результаты DESTINY-Breast06 показали возможность применения T-DXd на более раннем этапе лечения метастатического рака молочной железы. Это позволяет предлагать его в качестве первого варианта химиотерапии вместо многих традиционных подходов. Результаты поддерживают не только этот конкретный препарат, но и высокую эффективность конъюгатов антител с лекарственными препаратами как метода лечения рака.