Enhertu در مسیر درمان خط اول سرطان پستان متاستاتیک HER2 کم‌بیان

HER2 (گیرنده 2 عامل رشد اپیدرمی انسانی) پروتئینی محرک رشد و تقسیم سلول است. سرطان پستان HER2 مثبت این پروتئین را بیش‌ازحد تولید می‌کند. در 1998، تراستوزوماب (Herceptin) نخستین درمان با تأیید FDA برای سرطان پستان HER2 مثبت شد. این نقطه عطف درمان هدف‌گیرنده مولکولی و درمان سرطان پستان HER2 مثبت بود و سرنوشت آن را تغییر داد. از آن زمان داروهای هدف‌گیرنده HER2 بسیاری ساخته شده و درمان پستان را متحول کرده‌اند.

از تازه‌ترین نمونه‌ها، با ساختار دوویژه، تراستوزوماب دروکستکان (T-DXd، نام تجاری Enhertu) است. T-DXd نه‌فقط در HER2 مثبت، بلکه در بیماری HER2 کم‌مثبت نیز مؤثر است. بررسی می‌کنیم چگونه پژوهش‌ها این درمان امیدبخش را برای خط اول سرطان پستان متاستاتیک HER2 کم‌بیان مطرح کرده‌اند.

هنگام بررسی میکروسکوپی بافت پستان توسط پاتولوژیست، وضعیت HER2 با رنگ‌آمیزی ویژه ایمونوهیستوشیمی (İHK) تعیین می‌شود. در رویکرد کلاسیک، در رنگ‌آمیزی İHK،

• 0 یعنی HER2 «منفی»
• 1+ وضعیت HER2 «کم‌مثبت» = «منفی»،
• 2+ وضعیت HER2 «مثبت مشکوک» است و برای تأیید، HER2 با FISH بررسی می‌شود. براساس مثبت یا منفی شدن FISH، وضعیت نهایی HER2 تعیین می‌شود. 
• 3+ وضعیت HER2 «مثبت» محسوب می‌شود.

پیش از Enhertu، به بیماران با نتیجه HER2 «کم‌مثبت» و وضعیت (İHK 1+، İHK 2+ / FISH منفی)، درمان هدف‌گیرنده HER2 داده نمی‌شد. اما کارآزمایی‌ها اثربخشی Enhertu را در سرطان پستان HER2 کم‌بیان نشان دادند. بیمارانی که تومورشان HER2 کم‌بیان شناسایی می‌شود، 50% همه بیماران سرطان پستان  را تشکیل می‌دهند، پیشرفت بسیار مهمی است.

T-DXd؛ درمانی مؤثر در سرطان پستان متاستاتیک HER2 کم‌بیان

کونژوگه پادتن-دارو تراستوزوماب دروکستکان (T-DXd، نام تجاری Enhertu)، در سرطان پستان متاستاتیک HER2 کم‌بیان، 5 ماه بیشتر بقای بدون پیشرفت (PFS) نسبت به شیمی‌درمانی فراهم می‌کند و به‌عنوان درمان مؤثر خط اول مطرح است.

نتایج 2022 مطالعه DESTINY-Breast04 نشان داد T-DXd در سرطان پستان متاستاتیک HER2 کم‌بیان، شیمی‌درمانی مؤثر خط دوم است و تأیید FDA در اوت 2022 گرفت.

امسال یافته‌های تازه در نشست سالانه ASCO 2024 ارائه شد. نتایج موردانتظار مطالعه فاز 3 DESTINY-Breast06، افزون بر نقش زودتر T-DXd در ترتیب درمان سرطان HER2 کم‌بیان، در گروه HER2 فوق‌کم‌بیان نیز سود نشان داد. در این بیماران بیان HER2 فقط به‌سختی در آزمایش کنونی قابل‌شناسایی است.

جزئیات DESTINY-Breast06

نتایج DESTINY-Breast06 را دکتر Giuseppe Curigliano از دانشگاه میلان و مؤسسه اروپایی انکولوژی ارائه کرد. او و همکاران بیماران سرطان پستان متاستاتیک را، در مجموع 866 نفر، تصادفی به دو گروه تقسیم کردند:

• 436 نفر T-DXd وریدی و
• 430 نفر شیمی‌درمانی انتخاب پژوهشگر، یعنی کاپسیتابین، nab-پاکلیتاکسل یا پاکلیتاکسل گرفتند.

پژوهشگران در 60% موارد کاپسیتابین را انتخاب کردند.

بیشتر بیماران HER2 کم‌بیان (ایمونوهیستوشیمی 1+ یا 2+) و 153 نفر HER2 فوق‌کم‌بیان (IHK 0 با رنگ‌آمیزی غشا یا کمتر از IHK 1+) طبقه‌بندی شدند.

بیماری این بیماران با درمان اندوکرین تنها یا همراه درمان هدفمند پیشرفت کرده بود.

سن میانه بین 57 و 58 بود و هیچ‌کدام برای بیماری متاستاتیک شیمی‌درمانی نگرفته بودند.

نتایج

• بقای بدون پیشرفت میانه (گروه HER2 کم‌بیان):

  • درمان T-DXd: 13.2 ماه
  • گروه شیمی‌درمانی: 8.1 ماه
  • نسبت خطر (HR): 0.62
  • فاصله اطمینان (95% GA): 0.51-0.74
  • مقدار P: < 0,0001

• کل بیماران (شامل HER2 فوق‌کم‌بیان):

  • نسبت خطر (HR): 0.63
  • فاصله اطمینان (95% GA): 0.53-0.75
  • مقدار P: < 0,0001

• بقای کلی:

  • چون داده کامل هنوز موجود نبود، ارزیابی نشد.
  • اما روندها به سود T-DXd بودند.

• میزان پاسخ تومور:

  • دریافت‌کنندگان T-DXd: 57%
  • دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی استاندارد: 31%

• اثربخشی T-DXd:

  • T-DXd در HER2 کم‌بیان و HER2 فوق‌کم‌بیان مؤثر بود.
  • تعیین پایین‌ترین بیان HER2 که می‌تواند در آینده از T-DXd در سرطان پستان متاستاتیک سود ببرد، بسیار مهم خواهد بود.

عوارض جدی مرتبط با درمان در T-DXd بیشتر بود؛ در 11% بیماران، بیماری بینابینی ریه مرتبط با دارو ایجاد شد و سه نفر از این علت درگذشتند. در T-DXd، پنج نفر از عارضه مرتبط با درمان درگذشتند و در شیمی‌درمانی استاندارد چنین مرگی نبود. در مجموع 11 نفر در T-DXd و شش نفر در شیمی‌درمانی درگذشتند.

معنای عملی

DESTINY-Breast06 لزوم بازاندیشی بیان HER2 را نشان می‌دهد. حتی سطح بسیار پایین HER2 اهمیت دارد و برای بهبود درمان قابل‌استفاده است. اما با توجه به نگرانی ایمنی، T-DXd شاید انتخاب اول همه نباشد. چون داده بقای کلی و کیفیت زندگی ناقص است، انکولوژیست باید موردبه‌مورد تصمیم بگیرد چه کسی آن را در خط اول بگیرد.

برای بیمار متاستاتیک علامت‌دار که برای تسکین به پاسخ نیاز دارد و انتظار اثر خوب شیمی‌درمانی نیست، مثلاً عود کوتاه‌فاصله پس از شیمی‌درمانی ادجوانت، استفاده خط اول T-DXd برای بهره‌گیری از پاسخ بسیار بیشتر منطقی است. اما در بار بیماری کم و بی‌علامت، کاپسیتابینِ تحمل‌پذیر در خط اول و T-DXd در خط دوم منطقی به نظر می‌رسد.

ترجیحات بیمار نیز در انتخاب خط اول T-DXd مهم است. یافته تازه سمیت شناخته‌شده آن را تأیید می‌کند؛ اما کاپسیتابین، یکی از گزینه‌های شیمی‌درمانی کنترل، به‌سبب اثربخشی، خوراکی بودن، تحمل‌پذیری و نداشتن ریزش مو، انتخاب محبوب بسیاری پزشکان پستان است.

مطالعات دیگر: DESTINY-Breast07 و DESTINY Breast09

DESTINY-Breast07 را دکتر Fabrice Andre و تیمش از Université Paris-Saclay فرانسه انجام دادند. مطالعه، ایمنی و تحمل‌پذیری داروها را می‌سنجد. آنها نخستین نتایج مقایسه T-DXd تنها (تک‌درمانی) با T-DXd همراه پرتوزوماب را در سرطان پستان متاستاتیک با بیان زیاد HER2 (IHK 3+) ارائه کردند.

درمان استاندارد کنونی: طبق نتایج CLEOPATRA در 2015، استاندارد کنونی خط اول ترکیب پرتوزوماب، تراستوزوماب و دوستاکسل است. T-DXd اکنون برای خط دوم تأیید شده است.

جزئیات مطالعه: دکتر Andre و تیمش، 75 بیمار را برای T-DXd تنها و 50 نفر را برای T-DXd همراه پرتوزوماب تصادفی تقسیم کردند. میانه پیگیری 2 سال بود.

نتایج درمان:

• بقای بدون پیشرفت:
  • T-DXd همراه پرتوزوماب: 89% (بقای بدون پیشرفت طی 1 سال)
  • T-DXd تک‌درمانی: 80%
• میزان پاسخ تومور:
  • درمان ترکیبی: 84% (پاسخ کامل در 20%)
  • تک‌درمانی: 76% (پاسخ کامل در 8%)

عوارض: عوارض در هر دو گروه زیاد بود:

• در گروه تک‌درمانی، 9% بیماران و
• در گروه ترکیبی، 14% بیماری بینابینی ریه داشتند. اما در این مطالعه مرگ مرتبط با درمان رخ نداد.

مطالعات آینده: مطالعه بعدی DESTINY Breast09، تک‌درمانی T-DXd و درمان ترکیبی را با استاندارد مقایسه خواهد کرد.

در نتیجه T-DXd در درمان سرطان پستان و دیگر تومورهای جامد سریع اهمیت می‌یابد. DESTINY-Breast06 نشان داد شاید بتوان آن را زودتر در درمان پستان متاستاتیک استفاده کرد. این امکان ارائه آن به‌عنوان نخستین شیمی‌درمانی به‌جای بسیاری گزینه‌های معمول را می‌دهد. نتایج نه‌فقط این دارو، بلکه اثربخشی زیاد کونژوگه پادتن-دارو در درمان سرطان را پشتیبانی می‌کنند.