Enhertu HER2-დაბალი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისკენ მიიწევს

HER2 (ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2) ცილაა, რომელიც უჯრედების ზრდასა და გაყოფას უწყობს ხელს. HER2-დადებითი ძუძუს კიბო კიბოს ტიპია, რომელშიც ეს ცილა ჭარბი რაოდენობით წარმოიქმნება. 1998 წელს HER2-დადებითი ძუძუს კიბოსთვის FDA-ის მიერ დამტკიცებული პირველი მკურნალობა trastuzumab (Herceptin) გახდა. ეს დამტკიცება გარდამტეხი მომენტი იყო როგორც მოლეკულურ სამიზნეებზე მიმართული ონკოლოგიური მკურნალობის, ისე HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს მკურნალობისთვის და ამ ტიპის კიბოს ბედი შეცვალა. მას შემდეგ არაერთი HER2-ზე მიმართული პრეპარატი შეიქმნა, რომლებმაც ძუძუს კიბოს მკურნალობაში რევოლუცია მოახდინეს.

ამ მიზნობრივი მკურნალობების ერთ-ერთი უახლესი მაგალითი ბისპეციფიკური სტრუქტურის მქონე trastuzumab deruxtecan (T-DXd, სავაჭრო სახელწოდება Enhertu) არის. T-DXd ყურადღებას იმით იპყრობს, რომ ეფექტიანია არა მხოლოდ HER2-დადებით პაციენტებში, არამედ HER2-დაბალდადებითი დაავადების დროსაც. ამ სტატიაში განვიხილავთ, როგორ იკვეთება კვლევებით ამ იმედისმომცემი მკურნალობის პირველი ხაზის თერაპიად გამოყენების პერსპექტივა HER2-დაბალი მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის.

როდესაც პათოლოგი ძუძუს კიბოს ქსოვილს მიკროსკოპით იკვლევს, სიმსივნის HER2 სტატუსი სპეციალური იმუნოჰისტოქიმიური (İHK) შეღებვით განისაზღვრება. უკვე კლასიკურად ქცეული მიდგომის თანახმად, İHK შეღებვისას:

• 0 HER2 „უარყოფითი“
• 1+ HER2 სტატუსი „დაბალდადებითი“= „უარყოფითი“,
• 2+ HER2 სტატუსი „საეჭვოდ დადებითი“; ამ შემთხვევაში დასადასტურებლად HER2-ის FISH ტესტით გამოკვლევაა საჭირო. FISH-ის დადებითი ან უარყოფითი პასუხის მიხედვით წყდება სიმსივნის საბოლოო HER2 სტატუსი. 
• 3+ HER2 სტატუსი კი „დადებითად“ მიიჩნევა.

Enhertu-მდე პაციენტებს, რომელთა HER2 შედეგი „დაბალდადებითი“ იყო (İHK 1+, İHK 2+ / FISH უარყოფითი) და ძუძუს კიბო ჰქონდათ, HER2-ზე მიმართული მკურნალობა არ უტარდებოდათ. თუმცა კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ Enhertu HER2-დაბალი ძუძუს კიბოს დროს ეფექტიანია. პაციენტები, რომელთა სიმსივნეც HER2-დაბალია, ძუძუს კიბოს მქონე ყველა პაციენტის 50%-ს შეადგენენ, ამიტომ ეს ძალიან მნიშვნელოვანი წინსვლაა.

T-DXd: ეფექტიანი მკურნალობა HER2-დაბალი მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის

ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატი trastuzumab deruxtecan (T-DXd, სავაჭრო სახელწოდება Enhertu) HER2-დაბალი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში ქიმიოთერაპიასთან შედარებით დამატებით 5-თვიან პროგრესირების გარეშე (გადარჩენის ხანგრძლივობას (PFS) უზრუნველყოფს და პირველი ხაზის ეფექტიან მკურნალობად იკვეთება.

2022 წელს DESTINY-Breast04 კვლევიდან მიღებულმა შედეგებმა აჩვენა, რომ T-DXd ეფექტიანი მეორე ხაზის ქიმიოთერაპიაა HER2-დაბალი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში და მან 2022 წლის აგვისტოში FDA-ის დამტკიცება მიიღო.

წელს ASCO 2024-ის ყოველწლიურ შეხვედრაზე წარდგენილი ფაზა 3 DESTINY-Breast06 კვლევის დიდი ინტერესით ნალოდინები ახალი შედეგები აჩვენებს, რომ T-DXd არა მხოლოდ HER2-დაბალი კიბოს მკურნალობის თანმიმდევრობაში უფრო ადრეული როლის მიღებას უწყობს ხელს, არამედ სარგებელს იძლევა პაციენტთა ჯგუფშიც, რომელიც HER2-ულტრადაბლად განისაზღვრება. ამ პაციენტების კიბოს HER2 ექსპრესია აქვს, რომელიც არსებული ტესტებით მხოლოდ სუსტად ვლინდება.

DESTINY-Breast06 კვლევის დეტალები

DESTINY-Breast06 კვლევის შედეგები მილანის უნივერსიტეტისა და ევროპული ონკოლოგიის ინსტიტუტის დოქტორმა Giuseppe Curigliano-მ წარმოადგინა. დოქტორმა Curigliano-მ და მისმა კოლეგებმა მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე 866 პაციენტი შემთხვევითი წესით ორ ჯგუფად განაწილეს:

• 436 პაციენტმა ინტრავენური T-DXd მიიღო, ხოლო
• 430 პაციენტმა — მკვლევრის მიერ არჩეული ქიმიოთერაპია: კაპეციტაბინი, ნაბ-პაკლიტაქსელი ან პაკლიტაქსელი.

მკვლევრებმა შემთხვევათა 60%-ში კაპეციტაბინი აირჩიეს.

პაციენტთა უმეტესობა HER2-დაბლად (იმუნოჰისტოქიმია 1+ ან 2+) კლასიფიცირდა, ხოლო 153 პაციენტი მკვლევრებმა HER2-ულტრადაბლად განსაზღვრეს (IHK 0 მემბრანის შეღებვით ან IHK 1+-ზე ნაკლები).

კვლევაში ჩართული იყვნენ პაციენტები, რომელთა დაავადება ენდოკრინული მკურნალობისას ან მასთან ერთად მიზნობრივი მკურნალობისას პროგრესირდა.

პაციენტების მედიანური ასაკი 57-დან 58 წლამდე იყო და მეტასტაზური ძუძუს კიბოს პირობებში ქიმიოთერაპია არცერთ მათგანს არ ჰქონდა მიღებული.

შედეგები

• მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (HER2-დაბალი ჯგუფი):

  • T-DXd მკურნალობა: 13,2 თვე
  • ქიმიოთერაპიის ჯგუფი: 8,1 თვე
  • საფრთხეების თანაფარდობა (HR): 0,62
  • სანდოობის ინტერვალი (95% GA): 0,51-0,74
  • P მნიშვნელობა: < .0001

• პაციენტთა სრული ჯგუფი (HER2-ულტრადაბალი პაციენტების ჩათვლით):

  • საფრთხეების თანაფარდობა (HR): 0,63
  • სანდოობის ინტერვალი (95% GA): 0,53-0,75
  • P მნიშვნელობა: < .0001

• საერთო გადარჩენა:

  • ვერ შეფასდა, რადგან კვლევის სრული მონაცემები ჯერ ხელმისაწვდომი არ იყო.
  • თუმცა ტენდენციები T-DXd-ის სასარგებლოდ მიუთითებს.

• სიმსივნის პასუხის მაჩვენებლები:

  • T-DXd-ით ნამკურნალები პაციენტები: 57%
  • სტანდარტული ქიმიოთერაპიით ნამკურნალები პაციენტები: 31%

• T-DXd-ის ეფექტიანობა:

  • T-DXd-მა აჩვენა ეფექტიანობა როგორც HER2-დაბალ, ისე HER2-ულტრადაბალ პაციენტებში.
  • მომავალში უაღრესად მნიშვნელოვანი იქნება HER2 ექსპრესიის ყველაზე დაბალი დონის დადგენა, რომლის შემთხვევაშიც მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებმა შეიძლება T-DXd მკურნალობით სარგებელი მიიღონ.

მკურნალობასთან დაკავშირებული მძიმე გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირი იყო T-DXd-ით ნამკურნალებ პაციენტებში; ამ ჯგუფის პაციენტთა 11%-ს პრეპარატთან დაკავშირებული ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება განუვითარდა და სამი პაციენტი ამის გამო გარდაიცვალა. T-DXd ჯგუფში ხუთი პაციენტი მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების გამო გარდაიცვალა, ხოლო სტანდარტული ქიმიოთერაპიის ჯგუფში მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენებით სიკვდილი არ დაფიქსირებულა. მთლიანობაში T-DXd ჯგუფში 11 პაციენტი გარდაიცვალა, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი — ექვსი.

რას ნიშნავს ეს პრაქტიკაში

DESTINY-Breast06-ის მონაცემები აჩვენებს, რომ HER2 ექსპრესიას ხელახლა უნდა შევხედოთ. HER2 ექსპრესიის ძალიან დაბალი დონეებიც მნიშვნელოვანია და შეიძლება ჩვენი პაციენტების მკურნალობის გასაუმჯობესებლად გამოვიყენოთ. თუმცა T-DXd ყველა პაციენტისთვის შესაფერისი პირველი არჩევანი შესაძლოა არ იყოს, განსაკუთრებით მის უსაფრთხოებასთან დაკავშირებული შეშფოთების გათვალისწინებით. საერთო გადარჩენისა და ცხოვრების ხარისხის მონაცემები ჯერ არასრულია, ამიტომ ონკოლოგებს მოუწევთ ინდივიდუალური შემთხვევის მიხედვით გადაწყვიტონ, ვინ უნდა მიიღოს T-DXd პირველ ხაზში.

სიმპტომური მეტასტაზური დაავადების მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც სიმპტომების შესამსუბუქებლად პასუხი ესაჭიროებათ და რომლებშიც ქიმიოთერაპიის კარგ მოქმედებას არ ელით — მაგალითად, ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ რეციდივამდე ხანმოკლე ინტერვალის მქონეთათვის — T-DXd-ის პირველ ხაზში გამოყენება ლოგიკურია, რათა ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მნიშვნელოვნად მაღალი პასუხის მაჩვენებლით ისარგებლონ. თუმცა უსიმპტომო, დაავადების დაბალი ტვირთის მქონე პაციენტებისთვის პირველ ხაზში კარგად ასატანი ქიმიოთერაპიის, კაპეციტაბინის, ხოლო მეორე ხაზში T-DXd-ის გამოყენება ძალიან ლოგიკური ჩანს.

პაციენტების არჩევანიც მნიშვნელოვანი იქნება იმის განსაზღვრისთვის, გახდება თუ არა T-DXd პირველი ხაზის ვარიანტი. მაშინ როცა ბოლოდროინდელმა შედეგებმა T-DXd-ის ცნობილი ტოქსიკურობა განამტკიცა, კვლევის საკონტროლო ჯგუფის ერთ-ერთი ქიმიოთერაპიული ვარიანტი — კაპეციტაბინი — ძუძუს კიბოს ექიმთა უმეტესობის სასურველი მკურნალობაა ეფექტიანობის, პერორალური მიღების, კარგი ამტანობისა და თმის ცვენის არგამოწვევის გამო.

სხვა კვლევები: DESTINY-Breast07 და DESTINY Breast09

DESTINY-Breast07 კვლევა საფრანგეთში, Université Paris-Saclay-ის დოქტორმა Fabrice Andre-მ და მისმა გუნდმა ჩაატარეს. ეს კვლევა უსაფრთხოებასა და პაციენტების მიერ პრეპარატების ამტანობას აფასებს. დოქტორმა Andre-მ და მისმა გუნდმა წარადგინეს პირველი შედეგები მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რომელთა HER2 ცილა მაღალ დონეზე იყო (IHK 3+), T-DXd-ის ცალკე გამოყენებისა (მონოთერაპია) და T-DXd-ისა და pertuzumab-ის ერთად გამოყენების (კომბინირებული მკურნალობა) შედარების შესახებ.

ამჟამინდელი სტანდარტული მკურნალობა: 2015 წლის CLEOPATRA კვლევის შედეგების თანახმად, ამჟამინდელი პირველი ხაზის სტანდარტული მკურნალობა pertuzumab, trastuzumab და დოცეტაქსელის კომბინაციაა. T-DXd ამჟამად მეორე ხაზის მკურნალობადაა დამტკიცებული.

კვლევის დეტალები: დოქტორმა Andre-მ და მისმა გუნდმა პაციენტები შემთხვევითი წესით ორ ჯგუფად განაწილეს: 75 პაციენტს მხოლოდ T-DXd უტარდებოდა, ხოლო 50 პაციენტს — T-DXd-ისა და pertuzumab-ის კომბინაცია. დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 2 წელი იყო.

მკურნალობის შედეგები:

• პროგრესირების გარეშე გადარჩენა:
  • T-DXd-ისა და pertuzumab-ის კომბინაცია: 89% (1 წლის განმავლობაში დაავადების პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი)
  • T-DXd მონოთერაპია: 80%
• სიმსივნის პასუხის მაჩვენებლები:
  • კომბინირებული მკურნალობა: 84% (პაციენტთა 20%-ში სრული პასუხი)
  • მონოთერაპია: 76% (პაციენტთა 8%-ში სრული პასუხი)

გვერდითი მოვლენები: გვერდითი მოვლენები ორივე ჯგუფში მაღალი სიხშირით გამოვლინდა:

• მონოთერაპიის ჯგუფში პაციენტთა 9%-ს
• კომბინირებული მკურნალობის ჯგუფში პაციენტთა 14%-ს ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება განუვითარდა. თუმცა ამ კვლევაში მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილი არ დაფიქსირებულა.

სამომავლო კვლევები: მომდევნო კვლევა, სახელწოდებით DESTINY Breast09, T-DXd მონოთერაპიასა და კომბინირებულ მკურნალობას სტანდარტულ მკურნალობას შეადარებს.

დასკვნის სახით T-DXd სწრაფად იძენს მნიშვნელობას ძუძუს კიბოსა და სხვა მყარი სიმსივნეების მკურნალობაში. DESTINY-Breast06-ის შედეგებმა აჩვენა, რომ T-DXd მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობის უფრო ადრეულ ხაზში შეიძლება გამოიყენებოდეს. ეს საშუალებას გვაძლევს, მრავალი ტრადიციული მკურნალობის ვარიანტის ნაცვლად T-DXd ქიმიოთერაპიის პირველ ვარიანტად შევთავაზოთ. შედეგები მხარს უჭერს არა მხოლოდ ამ კონკრეტულ პრეპარატს, არამედ იმასაც, რომ ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატები კიბოს მკურნალობის ძალიან ეფექტიანი მეთოდია.