Huggins وHodges 1941: العلاج الهرموني لسرطان البروستات والخصاء وجائزة نوبل 1966
في هذا المقال
سلسلة البروستات: Huggins وHodges والعلاج الهرموني عام 1941
كان نصف مليلتر من المصل يكفي لكل قياس. في اليوم 111 تابعنا في شيكاغو جرّاحًا يصل المريء بالمعدة داخل القفص الصدري؛ واليوم، في المدينة نفسها والجامعة نفسها، نرى جرّاحًا لا ينظر إلا إلى عيّنات الدم وإلى سؤال واحد: إذا كان سرطان البروستات يعتمد على الهرمونات الذكرية، فهل يمكن قياس هذا الاعتماد وقطعه؟ في اليوم 91 أرانا استئصال المبيضين عند Beatson الخط الهرموني في سرطان الثدي، وفي اليوم 105 أورام الفئران التي سببها الإستروجين عند Lacassagne، وفي اليوم 110 جزيء DES. واليوم يرتبط هذا الخط لأول مرة باستجابة تُقاس بفحص الدم.
أثر السرطان المنتشر في الدم
البروستات غدة تقع تحت المثانة وتنتج جزءًا من السائل الذي يغذي الحيوانات المنوية. ويعتمد نموها على الهرمونات الذكرية (الأندروجينات). وتنتشر خلايا البروستات السرطانية كثيرًا إلى العظم؛ والنقيلة العظمية تعني ألمًا وكسورًا. وقبل عام 1941 لم يكن للمرض المنتشر علاج فعّال.
تظهر دعامتا هذا العمل منفصلتين في المصادر. الأولى كانت ملاحظة: ففي عام 1938 أفاد Gutman وGutman بأن إنزيم الفوسفاتاز الحمضي كان مرتفعًا في دم كثير من المرضى المصابين بسرطان بروستات منتشر. والثانية كانت مفهومًا: فمراجعة Brendler وزملائه عام 1949 تذكر «مفهوم Huggins»، وهو الرأي القائل إن سرطان البروستات نموّ مفرط لخلايا ظهارية بروستاتية بالغة تصغر عند انخفاض الأندروجين. وبحسب محاضرة نوبل، كان Huggins يرى أن الفوسفاتاز الحمضي في المصل يدل على نشاط الخلايا السرطانية المنتشرة. فكانت فكرة وقياس في اليد؛ وما كان ناقصًا تدخّل يصغّر الورم فعلًا.
وُلد Charles Brenton Huggins (1901-1997) في هاليفاكس، وتخرج في هارفارد، وانضم إلى جامعة شيكاغو عام 1927، وكان أستاذًا للجراحة من 1936 إلى 1962 (سيرة نوبل).
هل يؤدي سحب الأندروجين إلى تراجع الورم؟
«دراسات في سرطان البروستات. I.»
في عام 1941 نشر Charles B. Huggins وClarence V. Hodges في المجلد الأول من Cancer Research (الصفحات 293-297) مقالة بعنوان «Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate». يعطينا العنوان ثلاثة تدخلات ومؤشرًا واحدًا: استئصال الخصيتين (الخصاء، استئصال الخصية)، والإستروجين، وحقن الأندروجين؛ والمؤشر هو فوسفاتازات المصل لدى مرضى سرطان البروستات المنتشر. لم نصل إلى النص الكامل؛ فاعتمدنا في التفاصيل على محاضرة Huggins عام 1966 ومراجعة 1949. وصدرت المقالة الثانية في أغسطس 1941 في Archives of Surgery (المجلد 43، الصفحة 209) بتوقيع Huggins وStevens وHodges وتناولت الخصاء لدى مرضى سريريين؛ ونُشرت الثالثة في العام نفسه في Journal of Urology (المجلد 46، الصفحة 997) بتوقيع Huggins وScott وHodges.
وبحسب محاضرة نوبل، تألفت السلسلة الأولى من استئصال الخصيتين لدى 21 مريضًا بنقائل متقدمة جدًا. وتلخص المحاضرة أن استئصال الخصية أو الإستروجينات الفينولية أدّى إلى تراجع سرطان البروستات البشري، بينما زاد الهرمون الذكري التستوستيرون سرعة نمو الورم في الحالات غير المعالجة. وتنقل مراجعة 1949 الخط نفسه: فقد راجع آخرون هذه النتيجة لاحقًا (Herbst 1941، وAlyea وHenderson 1942) وأعطت البحوث «دفعة كبيرة».
تذكر مراجعة 1949 العمل الثالث من 1941 بوصفه دراسة عن الحمى وديوكسي كورتيكوستيرون والإستروجين. وتكتب المراجعة نفسها أيضًا أن Huggins وHodges أعطيا الأندروجين بكمية أقل ولمدة أقصر لثلاثة مرضى سبق خصاؤهم، مصابين بمرض نقيلي. كانت تلك خطوة اختبرت من الجهة المعاكسة فكرة أن الأندروجين ينبّه الورم؛ ولم نجد نتائجها التفصيلية في مصادرنا.
هل كان هذا أول علاج هرموني؟ لا: فبداية العلاج الهرموني الجهازي المسجّلة هي Beatson الذي رويناه في اليوم 91 (1895-96). ونصيب Huggins أنه جعل الاعتماد قابلًا للقياس في البروستات وأظهر الاستجابة بسلسلة. ويُروى أن الخصاء جُرّب في مرض البروستات قبل Huggins؛ ولم نستطع التحقق من ذلك، فلم نطرح ادعاء «الأول».
الحرمان من الأندروجين: قطع الاعتماد —
ما الذي تغيّر؟ يعتمد نمو بعض السرطانات على هرمون؛ وعند سحب مصدر الهرمون أو حجب تأثيره قد يصغر الورم. وفي سرطان البروستات هذا الهرمون هو الأندروجين، وكانت الطرق إلى ذلك عام 1941 استئصال الخصيتين أو إعطاء الإستروجين.
لماذا كان مهمًا؟ لأن السرطان عولج للمرة الأولى لا باستئصال غدة، بل باستهداف اعتماد هرموني. وكان هذا نظير الخط الذي بدأ مع Beatson في اليوم 91 في البروستات؛ والفرق أن الاستجابة أمكن تتبعها بفحص الدم.
حدّ النتيجة
تكتب مراجعة 1949 أنه شوهد سريريًا «تراجع لافت» بالخصاء أو الإستروجين، لكن التحسن كان مؤقتًا و«لم يُسجَّل أي شفاء حقيقي». وكانت دراسات الفحص التشريحي قد وجدت إصابة واسعة في البروستات والعظم والنسيج الرخو حتى لدى مرضى بدوا بلا نكس. وبحسب المصدر نفسه، كان الفوسفاتاز الحمضي في المصل طبيعيًا أصلًا في نحو 35 في المئة من الحالات المنتشرة؛ أي إن المؤشر لم يكن مقياسًا جيدًا للجميع.
وتقرّ محاضرة Huggins عام 1966 بالحدّ نفسه: فرغم التراجعات الظاهرة لم يعد كثير من المرضى يستفيدون من العلاج الهرموني؛ وفي المجمل طالت مدة الحياة وقلّت الساعات المؤلمة. وفي السلسلة الأولى المؤلفة من 21 مريضًا عاش أربعة فقط أكثر من 12 عامًا. وبالتعبير المطلق هذا نحو واحد من كل خمسة من هؤلاء الـ21؛ أما للمقارنة النسبية فلا توجد لدينا مجموعة مقارنة، لأنه لم يكن في ذلك الوقت علاج آخر للمرض المنتشر.
الثمن: خطوة بلا رجعة وفاتورة طويلة —
كانت طريقة 1941 استئصال الخصيتين: عملية لا رجعة فيها تغيّر حياة الإنسان ووظيفته الجنسية إلى الأبد. وكان ثمن البديل الإستروجيني، كما رأينا في اليوم 110، الخطر القلبي الوعائي.
يُحدث العلاج اليوم الحرمان الهرموني بالأدوية بدل استئصال الخصيتين (العلاج بالحرمان من الأندروجين، ADT)؛ لكن الثمن لم يزل. فدليل الجمعية الكندية لجراحة المسالك البولية لعام 2021 يعدّد: فقدان كثافة العظم خلال 12 شهرًا بنسبة 2,5 في المئة في عنق الفخذ و4,0 في المئة في الفقرات القطنية؛ وحدوث الكسور خلال خمس سنوات بنسبة 19 في المئة مع ADT مقابل 13 في المئة بدونه؛ وزيادة 16-28 في المئة في السكري الجديد في الدراسات السكانية؛ ونسبة خطر 1,17 لفقدان الحياة لسبب قلبي وعائي في بيانات رصدية؛ وفقدان الرغبة الجنسية، بحسب الدليل، لدى ما يصل إلى 90 في المئة من الرجال. وتُذكر تغيّرات معرفية في 25-50 في المئة، لكن الدليل يعدّ دليل السببية ضعيفًا.
والأهم أن الاستجابة للعلاج مؤقتة: فبعد حين يتعلم الورم أن ينمو من دون الهرمون (مرض مقاوم للخصاء). وهذا إلى حد بعيد الاسم الحالي للنكس الذي رآه Huggins عام 1941؛ فاقرأ هذا بوصفه تفسيرًا.
ما يبقى
- فكرة أن سرطان البروستات قد يعتمد على الأندروجين وأن الاعتماد يمكن قطعه
- فكرة تتبّع الاستجابة للعلاج بمؤشر دموي
- بقاء الحرمان من الأندروجين المقاربة الهرمونية الأساسية
ما يسقط أو تجاوزه الزمن
- استئصال الخصية بوصفه الطريق الوحيد
- الإستروجين بجرعة عالية (DES) بوصفه الخيار الأول
- توقّع أن «العلاج الهرموني يشفي»: فمراجعة 1949 نفسها كتبت أنه لم يُسجَّل شفاء حقيقي
اعتماد مقيس. مؤشر Gutman وGutman عام 1938، ونتائج Huggins وHodges عام 1941 في الخصاء والإستروجين، وجائزة نوبل عام 1966 تكوّن خطًا واحدًا. وفي نهاية الخط يقف الثمن: استجابة مؤقتة وأعباء عظمية ووعائية واستقلابية لـ ADT.
أين يقع سرطان البروستات في تركيا؟
لم نستطع إقامة صلة خاصة موثّقة بين هذه الحكاية وتركيا؛ والاستنتاج عام. ولم نصل إلى الأرقام الوطنية لهذا النص. والبيانات المحلية التي بين أيدينا مأخوذة من دراسة لحالات السرطان المبلَّغ عنها في أماسيا بين 2013 و2017 (Topaktaş وKarakuş وYakşi؛ Turkish Journal of Public Health 2023): سرطان البروستات هو ثالث أكثر السرطانات شيوعًا عند الرجال بعد سرطان الرئة. وهي تستند إلى تقارير ولاية واحدة ولا تمثل البلد. وبالنسبة إلى المريض، فإن معرفته بأنه يتلقى علاجًا هرمونيًا وأنه ينبغي متابعته من حيث صحة العظام والقلب والأوعية والسكر حاجة عملية أكثر منها معرفة تاريخية؛ وهذا النص ليس نصيحة، بل تذكير تاريخي.
من 1896 إلى 2021
ما جرى التحقق منه في هذا النص وما يبقى مفتوحًا
- المراجع: Huggins وHodges، Cancer Res 1941;1:293-297 (العنوان مؤكَّد من سجل History of Medicine). وHuggins وStevens وHodges، Arch Surg 1941;43:209 (أغسطس) وHuggins وScott وHodges، J Urol 1941;46:997 مأخوذة من الحاشية الأولى لمراجعة 1949. ولم تُقرأ النصوص الكاملة للمقالات.
- النتائج الرئيسية: 21 مريضًا، وتراجع مع استئصال الخصية أو الإستروجينات الفينولية، وزيادة سرعة النمو مع التستوستيرون، وفقدان الاستجابة لدى كثير من المرضى رغم التراجع الظاهر، وعيش أربعة مرضى فقط أكثر من 12 عامًا، كلها مأخوذة من ملخص محاضرة نوبل (13 ديسمبر 1966). وقد قُرئ نص المحاضرة عبر أداة تلخيص آلية؛ أما إلى أي مجموعة ينتمي «المرضى الأربعة» فيجب التحقق منه مرة أخرى في ملف PDF الأصلي.
- الفوسفاتاز الحمضي وGutman: Gutman وGutman 1938 وتفصيل «نصف مليلتر من المصل» مأخوذان من المحاضرة. ويقول عنوان المقالة «فوسفاتازات المصل» فقط؛ ولا يذكر الفوسفاتاز الحمضي على حدة. وتفسير أن الفوسفاتاز الحمضي «يدل على نشاط الخلايا المنتشرة» يعود إلى Huggins؛ واليوم تولّى PSA هذا الدور إلى حد بعيد، ولم تدخل هذه المعلومة في النص.
- مراجعة 1949: Brendler وChase وScott (1949)، «Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships» (الأرشيف التاريخي للمقالات في Brady Urological Institute). «التراجع اللافت» و«لم يُسجَّل شفاء حقيقي» و35 في المئة وتحققات Herbst 1941 وAlyea وHenderson 1942 مأخوذة من هنا؛ ولم يمكن استخراج المرجع المجلّي للمراجعة من الصفحة.
- Huggins: تواريخ الميلاد والرحيل، ومناصب شيكاغو (من 1927) وسنوات الأستاذية (1936-1962) من سيرة نوبل. وتسبيب نوبل («لاكتشافاته المتعلقة بالعلاج الهرموني لسرطان البروستات») موجود في سجل History of Medicine؛ واقتسام الجائزة مع Rous يستند إلى نص اليوم 97.
- الآثار الجانبية لـ ADT: Kokorovic وآخرون، Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. الأرقام مأخوذة من ملخص الدليل؛ وأرقام العظم والسكري والقلب والأوعية تستند إلى بيانات رصدية وتحليل تلوي، ولا يمكن أن يُستنتج منها الخطر الفردي.
- تركيا: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126. أماسيا، 2013-2017؛ سرطان البروستات في المرتبة الثالثة عند الرجال (بعد الرئة، قبل المعدة). والترتيب والمعدل الوطنيان غير موجودين في الصفحة؛ فلم يُدرجا.
- ما تُرك خارج الإطار: يُروى أن الخصاء جُرّب في نمو البروستات قبل Huggins؛ ولأنه غير قابل للتحقق لم يُدرج. وكذلك تُركت أعمال Huggins اللاحقة عن أورام الثدي في الجرذان واستبدال استئصال الخصية بعوامل LHRH (نوبل 1977).
مقياس Karnofsky: وضع رقم على الحياة اليومية للمريض
في اليوم 112 رأينا أثر علاج قيس بفحص الدم. وغدًا ننتقل إلى سؤال قياس آخر عند طبيب: كيف نحوّل إلى رقم مدى جودة عيش المريض اليوم، وهل يستطيع أن يأكل بنفسه، وهل يستطيع الذهاب إلى العمل؟ وقبل الكتابة سنتحقق من سنة نشر المقياس وأول استخدام له، لأن التاريخ في ملف الخطة قد لا يكون تاريخ النشر.
ملاحظة الكاتب: في هذا النص لم نصغّر نجاح Huggins، لكننا لم نُخفِ حقيقة أيضًا: فما وُجد عام 1941 لم يكن شفاءً، بل برهانًا على أن الاعتماد يمكن قطعه، وقد أظهر العمل نفسه الحدّ الحتمي لهذا العلاج. وإبقاء الاثنين معًا في كتابة التاريخ يضيء أيضًا ما ينبغي أن يتوقعه مريض اليوم من العلاج. ولأننا لم نستطع قراءة النصوص الكاملة للمقالات، نقلنا النتائج التفصيلية عبر المحاضرة والمراجعة؛ وهذا نقص.
المصادر والقراءة الإضافية
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (المرجع: حاشية Brendler وآخرين 1949.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. محاضرة نوبل، 13 ديسمبر 1966 (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (الأرشيف التاريخي للمقالات في Brady Urological Institute، hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H وآخرون. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. إمبراطور كل الأدواء / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (إطار عام.)
هذا النص هو اليوم 112 من سلسلة «تاريخ السرطان في 365 يومًا». ويُعدّ التراجع بالخصاء والإستروجين في سرطان البروستات المنتشر، الذي أعلنه Charles B. Huggins وClarence V. Hodges عام 1941، من نقاط التحول في تاريخ العلاج الهرموني للسرطان؛ وعن هذه الدراسات اقتسم Huggins عام 1966 جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب مع Rous. أُعدّ النص من منظور تاريخي-شعبي؛ ولا يتضمن تشخيصًا ولا توصية علاجية، فراجع طبيبك بشأن صحتك. وتستند المعلومات إلى مقالات أصلية ومصادر ثانوية موثوقة؛ والتفاصيل التي لا تستند إلا إلى مصادر ثانوية موسومة في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
