Huggins და Hodges 1941: პროსტატის კიბოს ჰორმონული მკურნალობა, კასტრაცია და 1966 წლის ნობელის პრემია | დღე 112
ამ სტატიაში
პროსტატის ჯაჭვი: Huggins, Hodges და 1941 წლის ჰორმონული მკურნალობა
ყოველი გაზომვისთვის ნახევარი მილილიტრი შრატი საკმარისი იყო. 111-ე დღეს ჩიკაგოში ვუყურეთ ქირურგს, რომელიც გულმკერდის შიგნით საყლაპავს კუჭს უერთებდა; დღეს იმავე ქალაქში, იმავე უნივერსიტეტში ვნახავთ ქირურგს, რომელიც მხოლოდ სისხლის ნიმუშებს და ერთ კითხვას უყურებს: თუ პროსტატის კიბო მამაკაცის ჰორმონებზეა დამოკიდებული, შეიძლება თუ არა ამ დამოკიდებულების გაზომვა და გადაჭრა? 91-ე დღეს Beatson-ის მიერ საკვერცხეების მოცილებამ ჰორმონული ხაზი გვაჩვენა ძუძუს კიბოში, 105-ე დღეს Lacassagne-ის თაგვებში ესტროგენით გამოწვეულმა სიმსივნეებმა, 110-ე დღეს DES-ის მოლეკულამ. დღეს ეს ხაზი პირველად უკავშირდება სისხლის ანალიზით გაზომილ პასუხს.
გავრცელებული კიბოს კვალი სისხლში
პროსტატა შარდის ბუშტის ქვეშ მდებარე ჯირკვალია, რომელიც სპერმატოზოიდების მკვებავი სითხის ნაწილს გამოიმუშავებს. მისი ზრდა მამაკაცის ჰორმონებზე (ანდროგენებზე) არის დამოკიდებული. პროსტატის კიბოს უჯრედები ხშირად ძვალში ვრცელდება; ძვლის მეტასტაზი ტკივილს და მოტეხილობას ნიშნავს. 1941 წლამდე გავრცელებულ დაავადებაზე ეფექტიანი მკურნალობა არ არსებობდა.
ნაშრომის ორი საყრდენი წყაროებში ცალ-ცალკე ჩანს. პირველი იყო დაკვირვება: 1938 წელს Gutman-მა და Gutman-მა აცნობეს, რომ გავრცელებული პროსტატის კიბოს მქონე ბევრ პაციენტს სისხლში მჟავე ფოსფატაზას ფერმენტი ჰქონდა მომატებული. მეორე იყო ცნება: Brendler-ისა და კოლეგების 1949 წლის მიმოხილვა იხსენიებს „Huggins-ის კონცეფციას“, შეხედულებას, რომ პროსტატის კიბო მოზრდილი პროსტატული ეპითელური უჯრედების გადაჭარბებული ზრდაა, რომელიც ანდროგენის დაცემისას მცირდება. ნობელის ლექციის მიხედვით, Huggins თვლიდა, რომ შრატში მჟავე ფოსფატაზა გავრცელებული კიბოს უჯრედების აქტივობას აჩვენებს. ანუ ერთი იდეა და ერთი გაზომვა ხელთ იყო; აკლდა ჩარევა, რომელიც სიმსივნეს მართლა შეამცირებდა.
Charles Brenton Huggins (1901-1997) დაიბადა ჰალიფაქსში, დაამთავრა ჰარვარდი, 1927 წელს შეუერთდა ჩიკაგოს უნივერსიტეტს და 1936-დან 1962 წლამდე იყო ქირურგიის პროფესორი (ნობელის ბიოგრაფია).
ანდროგენის მოხსნა სიმსივნეს უკან აბრუნებს?
„გამოკვლევები პროსტატის კიბოზე. I.“
1941 წელს Charles B. Huggins-მა და Clarence V. Hodges-მა Cancer Research-ის პირველ ტომში (გვერდები 293-297) გამოაქვეყნეს სტატია სათაურით „Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate“. სათაური გვაძლევს სამ ჩარევას და ერთ მაჩვენებელს: სათესლეების მოცილება (კასტრაცია, ორქიექტომია), ესტროგენი და ანდროგენის ინექცია; მაჩვენებელი კი შრატის ფოსფატაზებია გავრცელებული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში. სრულ ტექსტამდე ვერ მივედით; დეტალებისთვის Huggins-ის 1966 წლის ლექციას და 1949 წლის მიმოხილვას დავეყრდენით. მეორე სტატია 1941 წლის აგვისტოში გამოვიდა Archives of Surgery-ში (ტომი 43, გვერდი 209) Huggins-ის, Stevens-ისა და Hodges-ის ხელმოწერით და კლინიკურ პაციენტებში კასტრაციას შეეხო; მესამე იმავე წელს გამოქვეყნდა Journal of Urology-ში (ტომი 46, გვერდი 997) Huggins-ის, Scott-ისა და Hodges-ის ხელმოწერით.
ნობელის ლექციის მიხედვით, პირველი სერია 21 პაციენტის ორქიექტომიას შეადგენდა, ძალიან მოწინავე მეტასტაზებით. ლექცია აჯამებს, რომ ორქიექტომიამ ან ფენოლურმა ესტროგენებმა ადამიანის პროსტატის კიბოს რეგრესია გამოიწვია, მამაკაცის ჰორმონმა ტესტოსტერონმა კი მკურნალობის გარეშე დარჩენილ შემთხვევებში სიმსივნის ზრდის სიჩქარე გაზარდა. 1949 წლის მიმოხილვა იმავე ხაზს გადმოსცემს: მიგნება შემდგომში სხვებმა გადაამოწმეს (Herbst 1941, Alyea და Henderson 1942) და კვლევებს „დიდი ბიძგი“ მისცა.
1949 წლის მიმოხილვა 1941 წლის მესამე ნაშრომს ცხელების, დეზოქსიკორტიკოსტერონისა და ესტროგენის შესახებ კვლევად ასახელებს. იმავე მიმოხილვაში წერია ისიც, რომ Huggins-მა და Hodges-მა ადრე კასტრირებულ სამ პაციენტს, მეტასტაზებით, ანდროგენი უფრო მცირე რაოდენობით და უფრო ხანმოკლე ვადით მისცეს. ეს იყო ნაბიჯი, რომელმაც იდეა, რომ ანდროგენი სიმსივნეს ასტიმულირებს, საპირისპირო მხრიდან გამოსცადა; მისი დეტალური შედეგები ჩვენს წყაროებში ვერ ვიპოვეთ.
იყო ეს პირველი ჰორმონული მკურნალობა? არა: სისტემური ჰორმონული მკურნალობის აღრიცხული დასაწყისი Beatson-ია, რომელზეც 91-ე დღეს ვილაპარაკეთ (1895-96). Huggins-ის წვლილი ისაა, რომ დამოკიდებულება პროსტატაზე გაზომვადი გახადა და პასუხი სერიით აჩვენა. ამბობენ, რომ Huggins-მდე კასტრაცია პროსტატის დაავადებაზე სცადეს; ამის გადამოწმება ვერ შევძელით და ამიტომ „პირველის“ პრეტენზია არ გამოვთქვით.
ანდროგენის ჩამორთმევა: დამოკიდებულების გადაჭრა —
რა შეიცვალა? ზოგიერთი კიბოს ზრდა ჰორმონზეა დამოკიდებული; როცა ჰორმონის წყაროს იღებენ ან მის მოქმედებას ბლოკავენ, სიმსივნე შეიძლება შემცირდეს. პროსტატის კიბოში ეს ჰორმონი ანდროგენია, 1941 წელს კი ამისკენ მიმავალი გზები სათესლეების მოცილება ან ესტროგენის მიცემა იყო.
რატომ იყო მნიშვნელოვანი? იმიტომ, რომ პირველად კიბო ჯირკვლის მოცილებით კი არა, ჰორმონული დამოკიდებულების სამიზნედ ქცევით მკურნალობდნენ. ეს იყო 91-ე დღეს Beatson-ით დაწყებული ხაზის პროსტატისეული შესატყვისი; განსხვავება ისაა, რომ პასუხს სისხლის ანალიზით აკვირდებოდნენ.
მიგნების საზღვარი
1949 წლის მიმოხილვა წერს, რომ კასტრაციით ან ესტროგენით კლინიკურად „შესანიშნავი რეგრესია“ ჩანდა, მაგრამ გაუმჯობესება დროებითი იყო და „ნამდვილი განკურნება არ აღირიცხა“. გაკვეთის კვლევებმა პროსტატაში, ძვალსა და რბილ ქსოვილში ფართო დაზიანება აღმოაჩინა იმ პაციენტებშიც კი, რომლებიც რეციდივის გარეშე ჩანდნენ. იმავე წყაროს მიხედვით, გავრცელებულ შემთხვევებში შრატის მჟავე ფოსფატაზა დაახლოებით 35 პროცენტში ისედაც ნორმალური იყო; ანუ მაჩვენებელი ყველასთვის კარგი საზომი არ იყო.
Huggins-ის 1966 წლის ლექცია იმავე საზღვარს აღიარებს: თვალსაჩინო რეგრესიების მიუხედავად, ბევრმა პაციენტმა ჰორმონული მკურნალობით სარგებლობა შეწყვიტა; საერთო ჯამში სიცოცხლის ხანგრძლივობა გაიზარდა, მტკივნეული საათები შემცირდა. პირველ 21 პაციენტიან სერიაში მხოლოდ ოთხმა იცოცხლა 12 წელზე მეტი. აბსოლუტური გამოხატულებით ეს ამ 21-დან დაახლოებით ერთია ხუთიდან; ფარდობითი შედარებისთვის შესადარებელი ჯგუფი არ გვაქვს, რადგან იმ დროს გავრცელებულ დაავადებაზე სხვა მკურნალობა არ არსებობდა.
ფასი: უკან დაუბრუნებელი ნაბიჯი და გრძელი ანგარიში —
1941 წლის მეთოდი სათესლეების მოცილება იყო: შეუქცევადი ოპერაცია, რომელიც ადამიანის ცხოვრებას და სქესობრივ ფუნქციას სამუდამოდ ცვლის. ესტროგენული ალტერნატივის ფასი, როგორც 110-ე დღეს ვნახეთ, გულ-სისხლძარღვთა რისკი იყო.
დღევანდელი მკურნალობა სათესლეების მოცილების ნაცვლად ჰორმონულ ჩამორთმევას წამლებით ქმნის (ანდროგენ-დეპრივაციული თერაპია, ADT); მაგრამ ფასი არ გამქრალა. კანადის უროლოგიური ასოციაციის 2021 წლის სახელმძღვანელო ჩამოთვლის: ძვლის სიმკვრივის კარგვა 12 თვეში 2,5 პროცენტი ბარძაყის ყელში და 4,0 პროცენტი წელის მალებში; ხუთწლიანი მოტეხილობის სიხშირე 19 პროცენტი ADT-ით, 13 პროცენტის წინააღმდეგ მის გარეშე; ახალი დიაბეტის 16-28 პროცენტით მატება პოპულაციურ კვლევებში; რისკის თანაფარდობა 1,17 გულ-სისხლძარღვთა მიზეზით სიცოცხლის დაკარგვაზე დაკვირვების მონაცემებში; ლიბიდოს დაკარგვა, სახელმძღვანელოს მიხედვით, მამაკაცების 90 პროცენტამდე. კოგნიტური ცვლილებები 25-50 პროცენტში აღინიშნება, მაგრამ სახელმძღვანელო მიზეზობრიობის მტკიცებულებას სუსტად მიიჩნევს.
კიდევ უფრო მნიშვნელოვანი ისაა, რომ მკურნალობაზე პასუხი დროებითია: გარკვეული დროის შემდეგ სიმსივნე ჰორმონის გარეშეც სწავლობს ზრდას (კასტრაციაგამძლე დაავადება). ეს დიდწილად იმ რეციდივის დღევანდელი სახელია, რომელიც Huggins-მა 1941 წელს დაინახა; წაიკითხეთ ეს, როგორც ინტერპრეტაცია.
რა რჩება
- იდეა, რომ პროსტატის კიბო ანდროგენზე შეიძლება იყოს დამოკიდებული და დამოკიდებულება შეიძლება გადაიჭრას
- აზრი, რომ მკურნალობაზე პასუხს სისხლის მაჩვენებლით უნდა ვუყუროთ
- ანდროგენის ჩამორთმევა კვლავ ძირითად ჰორმონულ მიდგომად რჩება
რა ცვივა ან ისწრება
- ორქიექტომია, როგორც ერთადერთი გზა
- მაღალი დოზის ესტროგენი (DES), როგორც პირველი არჩევანი
- მოლოდინი, რომ „ჰორმონული მკურნალობა კურნავს“: თავად 1949 წლის მიმოხილვა წერდა, რომ ნამდვილი განკურნება არ აღირიცხა
გაზომილი დამოკიდებულება. Gutman-ისა და Gutman-ის 1938 წლის მაჩვენებელი, Huggins-ისა და Hodges-ის 1941 წლის კასტრაციისა და ესტროგენის შედეგები და 1966 წლის ნობელის პრემია ერთ ხაზს ქმნის. ხაზის ბოლოს ფასია: დროებითი პასუხი და ADT-ის ძვლოვანი, სისხლძარღვოვანი და მეტაბოლური ტვირთი.
სად დგას პროსტატის კიბო თურქეთში?
ამ ისტორიასა და თურქეთს შორის გადამოწმებული განსაკუთრებული კავშირი ვერ დავადგინეთ; დასკვნა ზოგადია. ეროვნულ ციფრებამდე ამ ტექსტისთვის ვერ მივედით. ადგილობრივი მონაცემი, რომელიც გვაქვს, ამასიაში 2013-2017 წლებში დაფიქსირებული კიბოს შემთხვევების კვლევიდანაა (Topaktaş, Karakuş, Yakşi; Turkish Journal of Public Health 2023): პროსტატის კიბო მამაკაცებში ფილტვის კიბოს შემდეგ სიხშირით მესამეა. ის ერთი პროვინციის შეტყობინებებს ეფუძნება და ქვეყანას არ წარმოადგენს. პაციენტისთვის იმის ცოდნა, რომ ის ჰორმონულ მკურნალობას იღებს და ძვლების, გულ-სისხლძარღვთა სისტემისა და შაქრის თვალსაზრისით დაკვირვება სჭირდება, უფრო პრაქტიკული საჭიროებაა, ვიდრე ისტორიული ცოდნა; ეს ტექსტი რჩევა კი არა, ისტორიული შეხსენებაა.
1896-დან 2021-მდე
რა გადამოწმდა ამ ტექსტში და რა რჩება ღია
- წყაროები: Huggins და Hodges, Cancer Res 1941;1:293-297 (სათაური დადასტურდა History of Medicine-ის ჩანაწერით). Huggins, Stevens, Hodges, Arch Surg 1941;43:209 (აგვისტო) და Huggins, Scott, Hodges, J Urol 1941;46:997 აღებულია 1949 წლის მიმოხილვის პირველი სქოლიოდან. სტატიების სრული ტექსტები წაკითხული არ არის.
- ძირითადი შედეგები: 21 პაციენტი, რეგრესია ორქიექტომიით ან ფენოლური ესტროგენებით, ტესტოსტერონის მიერ ზრდის სიჩქარის გაზრდა, თვალსაჩინო რეგრესიის მიუხედავად ბევრ პაციენტში პასუხის დაკარგვა და მხოლოდ ოთხი პაციენტის 12 წელზე მეტი სიცოცხლე აღებულია ნობელის ლექციის (1966 წლის 13 დეკემბერი) რეზიუმედან. ლექციის ტექსტი ავტომატური შემაჯამებელი ხელსაწყოთი იყო წაკითხული; „ოთხი პაციენტი“ რომელ ჯგუფს ეკუთვნის, ორიგინალ PDF-ში კიდევ ერთხელ უნდა გადამოწმდეს.
- მჟავე ფოსფატაზა და Gutman: Gutman და Gutman 1938 და „ნახევარი მილილიტრი შრატის“ დეტალი ლექციიდანაა აღებული. სტატიის სათაური მხოლოდ „შრატის ფოსფატაზებს“ ამბობს; მჟავე ფოსფატაზას ცალკე არ ასახელებს. ინტერპრეტაცია, რომ მჟავე ფოსფატაზა „გავრცელებული უჯრედების აქტივობას აჩვენებს“, Huggins-ს ეკუთვნის; დღეს ეს როლი დიდწილად PSA-მ აიღო, ეს ინფორმაცია ტექსტში არ შევიტანეთ.
- 1949 წლის მიმოხილვა: Brendler, Chase, Scott (1949), „Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships“ (Brady Urological Institute-ის ისტორიული სტატიების არქივი). „შესანიშნავი რეგრესია“, „ნამდვილი განკურნება არ აღირიცხა“, 35 პროცენტი და Herbst 1941-ისა და Alyea და Henderson 1942-ის გადამოწმებები აქედანაა; მიმოხილვის ჟურნალისეული მითითება გვერდიდან ამოღებული ვერ იქნა.
- Huggins: დაბადებისა და გარდაცვალების თარიღები, ჩიკაგოს თანამდებობები (1927-დან) და პროფესორობის წლები (1936-1962) ნობელის ბიოგრაფიიდან. ნობელის დასაბუთება („პროსტატის კიბოს ჰორმონულ მკურნალობასთან დაკავშირებული აღმოჩენებისთვის“) History of Medicine-ის ჩანაწერშია; Rous-თან გაყოფა 97-ე დღის ტექსტს ეფუძნება.
- ADT-ის გვერდითი ეფექტები: Kokorovic და სხვ., Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. ციფრები სახელმძღვანელოს რეზიუმედანაა აღებული; ძვლის, დიაბეტისა და გულ-სისხლძარღვთა ციფრები დაკვირვებისა და მეტა-ანალიზის მონაცემებს ეფუძნება, მათგან ინდივიდუალური რისკი ვერ გამოიტანება.
- თურქეთი: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126. ამასია, 2013-2017; პროსტატის კიბო მამაკაცებში მესამე ადგილზე (ფილტვის შემდეგ, კუჭამდე). ეროვნული რეიტინგი და მაჩვენებელი გვერდზე არ არის; არ შეტანილა.
- ჩარჩოს გარეთ დარჩენილი: ამბობენ, რომ Huggins-მდე კასტრაცია პროსტატის ზრდაზე სცადეს; გადამოწმება ვერ მოხერხდა და არ შევიდა. Huggins-ის შემდგომი ნაშრომები ვირთაგვის ძუძუს სიმსივნეებზე და ორქიექტომიის LHRH აგენტებით ჩანაცვლება (ნობელი 1977) ასევე ჩარჩოს გარეთ დარჩა.
Karnofsky-ის სკალა: რიცხვი პაციენტის ყოველდღიურ ცხოვრებას
112-ე დღეს ვნახეთ მკურნალობის ეფექტი, გაზომილი სისხლის ანალიზით. ხვალ ექიმის სხვა გაზომვის კითხვას მივადგებით: როგორ გადავაქციოთ რიცხვად, რამდენად კარგად ცხოვრობს პაციენტი დღეს, შეუძლია თუ არა თავისით ჭამა, შეუძლია თუ არა სამსახურში სიარული? წერამდე გადავამოწმებთ სკალის გამოქვეყნების წელს და მის პირველ გამოყენებას, რადგან საგეგმო ფაილში მითითებული თარიღი შეიძლება გამოქვეყნების თარიღი არ იყოს.
ავტორის შენიშვნა: ამ ტექსტში Huggins-ის წარმატება არ დაგვიმცირებია, მაგრამ ერთი ფაქტიც არ დაგვიმალავს: 1941 წელს ნაპოვნი განკურნება კი არა, იმის დასტური იყო, რომ დამოკიდებულება შეიძლება გადაიჭრას, და იმავე ნაშრომმა ამ მკურნალობის გარდაუვალი საზღვარიც აჩვენა. ისტორიის წერისას ამ ორის ერთად შენახვა ნათელს ჰფენს იმასაც, რა უნდა ელოდოს დღევანდელი პაციენტი მკურნალობისგან. რადგან სტატიების სრული ტექსტების წაკითხვა ვერ შევძელით, დეტალური შედეგები ლექციისა და მიმოხილვის მეშვეობით გადმოვცემთ; ეს ხარვეზია.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (მითითება: Brendler და სხვ. 1949 სქოლიო.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. ნობელის ლექცია, 1966 წლის 13 დეკემბერი (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (Brady Urological Institute-ის ისტორიული სტატიების არქივი, hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H და სხვ. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. ყველა სნეულების იმპერატორი / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ზოგადი ჩარჩო.)
ეს ტექსტი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ მე-112 დღეა. 1941 წელს Charles B. Huggins-ისა და Clarence V. Hodges-ის მიერ გამოცხადებული რეგრესია გავრცელებული პროსტატის კიბოში კასტრაციითა და ესტროგენით კიბოს ჰორმონული მკურნალობის ისტორიის გარდამტეხი წერტილია; ამ კვლევებისთვის Huggins-მა 1966 წელს ფიზიოლოგიისა და მედიცინის ნობელის პრემია Rous-თან გაიყო. ტექსტი ისტორიულ-პოპულარული თვალსაზრისით მომზადდა; ის არ შეიცავს დიაგნოზს ან მკურნალობის რეკომენდაციას, საკუთარ ჯანმრთელობაზე მიმართეთ ექიმს. ინფორმაცია პირველად სტატიებსა და სანდო მეორად წყაროებს ეფუძნება; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ მეორად წყაროებს ეფუძნება, ფაქტების გადამოწმების შენიშვნებშია აღნიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
