Huggins ve Hodges 1941: Prostat Kanserinde Hormonal Tedavi, Kastrasyon ve Nobel Ödülünün Hikâyesi | 112. Gün
Bu Makalede
Prostatın Zinciri: 1941'de Huggins, Hodges ve Hormonal Tedavi
Her ölçüm için yarım mililitre serum yetiyordu. 111. günde Chicago'da bir cerrahın göğüs içinde yemek borusunu mideye bağlamasını izlemiştik; bugün aynı şehirde, aynı üniversitede, bir cerrahın yalnızca kan örneklerine ve bir soruya baktığını göreceğiz: prostat kanseri erkek hormonlarına bağımlıysa, bu bağımlılığı ölçebilir ve kesebilir miyiz? 91. günde Beatson yumurtalık çıkarımıyla meme kanserinde, 105. günde Lacassagne farede östrojenle tümörde, 110. günde DES molekülüyle hormon çizgisinin bir ucunu görmüştük. Bugün o çizgi, ilk kez bir kan testiyle ölçülen bir yanıta bağlanıyor.
Yayılmış kanserin kandaki izi
Prostat, mesanenin altında yer alan ve spermi besleyen sıvının bir kısmını üreten bir bezdir. Büyümesi erkek hormonlarına (androjenlere) bağlıdır. Kanserleşen prostat hücreleri sıklıkla kemiğe yayılır; kemik metastazı ağrı ve kırık demektir. 1941'den önce yayılmış hastalıkta etkili bir tedavi yoktu.
İşin iki dayanağı kaynaklarda ayrı geçer. Birincisi bir gözlemdi: Gutman ve Gutman 1938'de, yayılmış prostat kanserli birçok hastanın kanında asit fosfataz denen enzimin yükseldiğini bildirmişti. İkincisi bir kavram: Brendler ve arkadaşlarının 1949 derlemesi, "Huggins'in kavramı" diye, prostat kanserini yetişkin prostat epitel hücrelerinin aşırı büyümesi sayan ve androjen azalınca bu hücrelerin küçüldüğünü varsayan görüşü anar. Konferansa göre Huggins, serum asit fosfatazının yayılmış kanser hücrelerinin etkinliğini gösterdiğini düşünüyordu. Yani bir fikir ve bir ölçüm elde vardı; eksik olan, tümörü gerçekten küçültecek bir müdahaleydi.
Charles Brenton Huggins (1901-1997) Halifax doğumluydu, Harvard'dan mezun olmuş, 1927'de Chicago Üniversitesi'ne katılmış ve 1936'dan 1962'ye cerrahi profesörlüğü yapmıştı (Nobel biyografisi).
Androjeni çekmek tümörü geriletir mi?
"Prostat kanseri üzerine çalışmalar. I."
1941'de Charles B. Huggins ve Clarence V. Hodges, Cancer Research dergisinin birinci cildinde (sayfa 293-297) "Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate" başlıklı makaleyi yayımladı. Başlık bize üç müdahaleyi ve bir ölçütü verir: testislerin alınması (kastrasyon, orşiektomi), östrojen ve androjen enjeksiyonu; ölçüt ise yayılmış prostat kanserli hastalarda serum fosfatazlarıdır. Makalenin tam metnine ulaşmadık; ayrıntı için Huggins'in 1966 konferansına ve 1949 derlemesine dayandık. İkinci makale Ağustos 1941'de Archives of Surgery'de (cilt 43, sayfa 209) Huggins, Stevens ve Hodges imzasıyla çıktı ve klinik hastalarda kastrasyonu ele aldı; üçüncüsü aynı yıl Journal of Urology'de (cilt 46, sayfa 997) Huggins, Scott ve Hodges imzasıyla yayımlandı.
Nobel konferansına göre ilk seri, ileri derecede yaygın metastazı olan 21 hastanın orşiektomisinden oluşuyordu. Konferans, orşiektomi ya da fenolik östrojenlerin insan prostat kanserinde gerilemeye yol açtığını, erkek hormonu testosteronun ise tedavi görmemiş olgularda tümörün büyüme hızını artırdığını özetler. 1949 derlemesi aynı çizgiyi bulgunun sonradan başkalarınca doğrulandığı (Herbst 1941, Alyea ve Henderson 1942) ve çalışmalara "büyük bir ivme" verdiği biçiminde aktarır.
1949 derlemesi, 1941'in üçüncü makalesini ateş, desoksikortikosteron ve östrojenle ilgili çalışma olarak anar. Aynı derleme, Huggins ve Hodges'ın daha önce kastre edilmiş üç metastatik hastaya daha az miktarda ve daha kısa süre androjen verdiğini de yazar. Bu, androjenin tümörü uyardığı fikrini ters yönden sınayan bir adımdı; ayrıntılı sonuçlarını kaynaklarımızda göremedik.
Bu, ilk hormonal tedavi mi? Hayır: sistemik hormon tedavisinin kayıtlara geçen başlangıcı 91. günde anlattığımız Beatson'dır (1895-96). Huggins'in payı, prostatta bağımlılığı ölçülebilir kıldığını ve bir seriyle yanıtı gösterdiğini söylemektir. Huggins'ten önce kastrasyonun prostat hastalığında denendiği anlatılır; bunu doğrulayamadığımız için bir "ilk" iddiası kurmadık.
ANDROJEN YOKSUNLUĞU: BAĞIMLILIĞI KESMEK —
Ne değişti? Bazı kanserlerin büyümesi bir hormona bağlıdır; hormonun kaynağı çekilince ya da etkisi engellenince tümör küçülebilir. Prostat kanserinde bu hormon androjendir ve 1941'de bunu sağlayan yol testislerin alınması ya da östrojen vermekti.
Neden önemliydi? Çünkü kanserin tedavisi ilk kez bir bezin değil, bir hormon bağımlılığının hedef alınmasıyla yapıldı. Bu, 91. günde Beatson'la başlayan çizginin prostattaki karşılığıydı; farkı, yanıtın bir kan testiyle izlenebilmesiydi.
Bulgunun sınırı
1949 derlemesi, kastrasyon ya da östrojenle klinik olarak "dikkat çekici bir gerileme" görüldüğünü, ama düzelmenin geçici kaldığını ve "hiçbir gerçek iyileşmenin kaydedilmediğini" yazar. Otopsi incelemeleri, yinelemesi yokmuş gibi görünen hastalarda da prostatta, kemikte ve yumuşak dokuda geniş tutulum bulmuştu. Aynı kaynağa göre yaygın olgularda serum asit fosfatazı yaklaşık yüzde 35 oranında zaten normaldi; yani belirteç herkes için iyi bir ölçüt değildi.
Huggins'in 1966 konferansı da aynı sınırı kabul eder: belirgin gerilemelere karşın birçok hasta hormon tedavisinden yararlanamaz hâle geldi; genel olarak yaşam süresi uzadı ve ağrılı saatler azaldı. İlk 21 hastalık seride yalnızca dördü 12 yıldan uzun yaşadı. Mutlak olarak bu 21 hastadan yaklaşık beşte biridir; göreli bir kıyas için elimizde karşılaştırma grubu yoktur, çünkü o dönemde yayılmış hastalıkta başka bir tedavi bulunmuyordu.
BEDEL: GERİ DÖNÜŞÜ OLMAYAN BİR ADIM VE UZUN BİR FATURA —
1941'in yöntemi, testislerin alınmasıydı: geri dönüşü olmayan, kişinin yaşamını ve cinsel işlevini kalıcı biçimde değiştiren bir ameliyat. Östrojen alternatifinin bedeli ise 110. günde gördüğümüz gibi damar-kalp riskiydi.
Bugünün tedavisi, testisleri almak yerine ilaçla hormon yoksunluğu (androjen yoksunluğu tedavisi, ADT) sağlar; ama bedel ortadan kalkmadı. 2021 tarihli bir Kanada Üroloji Derneği rehberi bunları sayar: 12 ayda kemik yoğunluğunda femur boynunda yüzde 2,5, bel omurgasında yüzde 4,0 kayıp; beş yıllık kırık sıklığı ADT ile yüzde 19, ADT olmadan yüzde 13; nüfus çalışmalarında yeni diyabet gelişiminde yüzde 16-28 artış; gözlemsel verilerde kalp-damar kaynaklı yaşam kaybı için risk oranı 1,17; cinsel istek kaybı, rehbere göre erkeklerin yüzde 90'ına varan oranda. Bilişsel değişiklikler yüzde 25-50 oranında bildirilir, ancak rehber nedensellik kanıtını zayıf bulur.
Daha önemlisi, tedaviye yanıt geçicidir: tümör bir süre sonra hormon yokluğuna rağmen büyümeyi öğrenir (kastrasyona dirençli hastalık). Bu, Huggins'in 1941'de gördüğü yinelemenin büyük ölçüde bugünkü adıdır; bunu bir yorum olarak okuyun.
Kalan
- Prostat kanserinin androjene bağımlı olabileceği ve bağımlılığın kesilebileceği fikri
- Tedavi yanıtını bir kan belirteciyle izleme düşüncesi
- Androjen yoksunluğunun hâlâ temel hormonal yaklaşım olması
Düşen ya da aşılan
- Orşiektominin tek yol olması
- Yüksek doz östrojenin (DES) birinci seçenek sayılması
- "Hormon tedavisi iyileştirir" beklentisi: 1949 derlemesi bile hiçbir gerçek iyileşme kaydedilmediğini yazıyordu
Ölçülen bir bağımlılık. Gutman ve Gutman'ın 1938 belirteci, Huggins ve Hodges'ın 1941 kastrasyon ve östrojen sonuçları ve 1966 Nobel ödülü bir çizgi oluşturur. Çizginin sonundaki bedel, geçici yanıt ve ADT'nin kemik, damar ve metabolizma yükleridir.
Prostat kanseri Türkiye'de nerede duruyor?
Bu öykünün Türkiye ile doğrulanmış özel bir bağlantısını kuramadık; çıkarım genel. Ulusal rakamlara bu yazı için ulaşamadık. Elimizdeki yerel veri, Amasya'da 2013-2017 arasında bildirilen kanser olgularını inceleyen bir çalışmadandır (Topaktaş, Karakuş, Yakşi; Türk Halk Sağlığı Dergisi 2023): prostat kanseri erkeklerde akciğer kanserinden sonra üçüncü sık kanserdir. Tek bir ilin bildirimine dayanır, ülkeyi temsil etmez. Bir hastanın hormon tedavisi gördüğünü ve kemik sağlığı, kalp-damar ve şeker açısından izlenmesi gerektiğini bilmesi tarihî bir bilgiden çok pratik bir ihtiyaçtır; bu yazı tavsiye değil, tarihî bir hatırlatmadır.
1896'DAN 2021'E
BU YAZIDA DOĞRULANAN VE AÇIK KALAN NOKTALAR
- Künyeler: Huggins ve Hodges, Cancer Res 1941;1:293-297 (başlık History of Medicine kaydından doğrulandı). Huggins, Stevens, Hodges, Arch Surg 1941;43:209 (Ağustos) ve Huggins, Scott, Hodges, J Urol 1941;46:997, 1949 derlemesinin ilk dipnotundan alındı. Makalelerin tam metni okunmadı.
- Ana sonuçlar: 21 hasta, orşiektomi ya da fenolik östrojenle gerileme, testosteronun büyüme hızını artırması, belirgin gerilemeye rağmen birçok hastada yanıtın kaybolması ve yalnızca dört hastanın 12 yıldan uzun yaşaması, Nobel konferansının (13 Aralık 1966) özetinden alındı. Konferans metni otomatik bir özetleme aracıyla okundu; "dört hasta" ifadesinin hangi gruba ait olduğu orijinal PDF'ten bir kez daha kontrol edilmelidir.
- Asit fosfataz ve Gutman: Gutman ve Gutman 1938 ve "yarım mililitre serum" ayrıntısı konferanstan alındı. Makalenin başlığı yalnızca "serum fosfatazları" der; asit fosfatazı ayrı anmaz. Asit fosfatazın "yayılmış hücrelerin etkinliğini gösterdiği" yorumu Huggins'indir; bugün PSA bu rolü büyük ölçüde üstlenmiştir, bu bilgi yazıya alınmadı.
- 1949 derlemesi: Brendler, Chase, Scott (1949), "Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships" (Brady Urological Institute tarihî makale arşivi). "Dikkat çekici gerileme", "hiçbir gerçek iyileşme kaydedilmedi", yüzde 35 oranı ve Herbst 1941 ile Alyea ve Henderson 1942 doğrulamaları buradan; derlemenin dergi künyesi sayfadan çıkarılamadı.
- Huggins: doğum ve vefat tarihleri, Chicago kadroları (1927'den) ve profesörlük yılları (1936-1962) Nobel biyografisinden. Nobel gerekçesi ("prostat kanserinin hormonal tedavisine ilişkin keşifleri için") History of Medicine kaydındadır; Rous'la paylaşımı 97. gün çalışmasına dayanır.
- ADT yan etkileri: Kokorovic ve ark., Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. Rakamlar rehberin özetinden alındı; kemik, diyabet, kalp-damar rakamları gözlemsel ve meta-analiz verilerine dayanır, kişiye özel risk bunlardan çıkarılamaz.
- Türkiye: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Türk Halk Sağlığı Dergisi 2023;21(1):113-126. Amasya, 2013-2017; prostat kanseri erkeklerde üçüncü sıra (akciğerden sonra, midenin önünde). Ulusal sıralama ve hız sayfada yoktur; yazıya alınmadı.
- Kapsam dışı: Huggins'ten önce kastrasyonun prostat büyümesinde denendiği anlatılır; bu yazıda doğrulanamadığı için yazıya alınmadı. Huggins'in sonraki sıçan meme tümörü çalışmaları ve LHRH ajanlarının (Nobel 1977) orşiektominin yerini alması da bu yazının dışında bırakıldı.
Karnofsky'nin Ölçeği: Hastanın Günlük Yaşamına Sayı Koymak
112. günde bir tedavinin etkisini kan testiyle ölçmeyi gördük. Yarın bir hekimin başka bir ölçüm sorusuna gideceğiz: hastanın bugün ne kadar iyi yaşadığını, kendi başına yemek yiyip yiyemediğini, işine gidip gidemediğini nasıl bir sayıya çevirebiliriz? Yazmadan önce ölçeğin yayımlandığı yılı ve ilk kullanımını doğrulayacağız; çünkü plan dosyasındaki tarih ile yayın tarihi aynı olmayabilir.
Yazarın notu: Bu yazıda Huggins'in başarısını küçültmedik, ama bir gerçeği de gizlemedik: 1941'de bulunan şey bir iyileştirme değil, bir bağımlılığın kesilebileceğinin kanıtıydı ve aynı çalışma bu tedavinin kaçınılmaz sınırını da gösterdi. Tarih yazımında bu ikisini birlikte tutmak, hastanın bugün tedaviden ne beklemesi gerektiğine de ışık tutar. Makalelerin tam metnini okuyamadığımız için ayrıntılı sonuçları konferans ve derleme üzerinden aktardık; bu bir eksiktir.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (Künye: Brendler ve ark. 1949 dipnotu.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. Nobel konferansı, 13 Aralık 1966 (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (Brady Urological Institute tarihî makale arşivi, hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H ve ark. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel çerçeve.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 112. günüdür. 1941'de Charles B. Huggins ve Clarence V. Hodges'ın bildirdiği, yayılmış prostat kanserinde kastrasyon ve östrojenle gerileme, kanserde hormonal tedavi tarihinin dönüm noktalarındandır; Huggins 1966'da bu çalışmalar için Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü Rous'la paylaştı. Metin tarihî-popüler bir bakışla hazırlanmıştır; tanı veya tedavi önerisi içermez, kendi sağlığınız için hekiminize danışın. Bilgiler birincil makalelere ve güvenilir ikincil kaynaklara dayanır; yalnızca ikincil kaynaklara dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
