Huggins و Hodges ۱۹۴۱: درمان هورمونی سرطان پروستات، اخته‌سازی و جایزهٔ نوبل ۱۹۶۶
در این مقاله
زنجیرهٔ پروستات: Huggins، Hodges و درمان هورمونی ۱۹۴۱
برای هر اندازه‌گیری، نیم میلی‌لیتر سرم کافی بود. در روز 111 در شیکاگو جراحی را دیدیم که درون قفسهٔ سینه مری را به معده وصل می‌کرد؛ امروز در همان شهر و همان دانشگاه جراحی را می‌بینیم که فقط به نمونه‌های خون و یک پرسش نگاه می‌کند: اگر سرطان پروستات به هورمون‌های مردانه وابسته است، آیا می‌توان این وابستگی را اندازه گرفت و قطع کرد؟ در روز 91 برداشتن تخمدان‌ها به دست Beatson خط هورمونی را در سرطان پستان به ما نشان داد، در روز 105 تومورهای ناشی از استروژن در موش‌های Lacassagne، و در روز 110 مولکول DES. امروز این خط برای نخستین بار به پاسخی بسته می‌شود که با آزمایش خون اندازه گرفته می‌شود.
ردّ سرطان گسترده در خون
پروستات غده‌ای است زیر مثانه که بخشی از مایع تغذیه‌کنندهٔ اسپرم را می‌سازد. رشد آن به هورمون‌های مردانه (آندروژن‌ها) بستگی دارد. سلول‌های سرطانیِ پروستات اغلب به استخوان گسترش می‌یابند؛ متاستاز استخوانی یعنی درد و شکستگی. پیش از ۱۹۴۱ برای بیماری گسترده درمان مؤثری وجود نداشت.
دو تکیه‌گاه این کار در منابع جداگانه آمده است. اولی یک مشاهده بود: Gutman و Gutman در ۱۹۳۸ گزارش دادند که آنزیم فسفاتاز اسیدی در خون بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان پروستات گسترده بالا رفته است. دومی یک مفهوم بود: مرور Brendler و همکاران در ۱۹۴۹ از «مفهوم Huggins» یاد می‌کند، دیدگاهی که سرطان پروستات را رشد بیش از حد سلول‌های اپیتلیال بالغ پروستات می‌داند که با کاهش آندروژن کوچک می‌شوند. بنا بر سخنرانی نوبل، Huggins باور داشت که فسفاتاز اسیدی در سرم فعالیت سلول‌های سرطانی گسترده را نشان می‌دهد. پس یک ایده و یک اندازه‌گیری در دست بود؛ آنچه کم بود مداخله‌ای بود که واقعاً تومور را کوچک کند.
Charles Brenton Huggins (۱۹۰۱ تا ۱۹۹۷) در هالیفاکس به دنیا آمد، از هاروارد فارغ‌التحصیل شد، در ۱۹۲۷ به دانشگاه شیکاگو پیوست و از ۱۹۳۶ تا ۱۹۶۲ استاد جراحی بود (زندگی‌نامهٔ نوبل).
آیا برداشتن آندروژن تومور را پس می‌برد؟
«پژوهش‌هایی دربارهٔ سرطان پروستات. I.»
در ۱۹۴۱ Charles B. Huggins و Clarence V. Hodges در جلد اول Cancer Research (صفحه‌های ۲۹۳ تا ۲۹۷) مقاله‌ای با عنوان «Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate» منتشر کردند. عنوان به ما سه مداخله و یک شاخص می‌دهد: برداشتن بیضه‌ها (اخته‌سازی، ارکیکتومی)، استروژن و تزریق آندروژن؛ و شاخص، فسفاتازهای سرم در بیماران مبتلا به سرطان پروستات گسترده است. به متن کامل نرسیدیم؛ برای جزئیات به سخنرانی ۱۹۶۶ Huggins و مرور ۱۹۴۹ تکیه کردیم. مقالهٔ دوم در اوت ۱۹۴۱ در Archives of Surgery (جلد ۴۳، صفحهٔ ۲۰۹) با امضای Huggins، Stevens و Hodges درآمد و دربارهٔ اخته‌سازی در بیماران بالینی بود؛ سومی در همان سال در Journal of Urology (جلد ۴۶، صفحهٔ ۹۹۷) با امضای Huggins، Scott و Hodges منتشر شد.
بنا بر سخنرانی نوبل، سری نخست شامل ارکیکتومی در ۲۱ بیمار با متاستازهای بسیار پیشرفته بود. سخنرانی جمع‌بندی می‌کند که ارکیکتومی یا استروژن‌های فنولی به پسرفت سرطان پروستات انسان انجامید، در حالی که هورمون مردانهٔ تستوسترون در موارد درمان‌نشده سرعت رشد تومور را بیشتر کرد. مرور ۱۹۴۹ همین خط را نقل می‌کند: یافته بعدها دیگران آن را وارسی کردند (Herbst 1941، Alyea و Henderson 1942) و به پژوهش‌ها «انگیزهٔ بزرگی» داد.
مرور ۱۹۴۹ سومین کار ۱۹۴۱ را پژوهشی دربارهٔ تب، دزوکسی‌کورتیکواسترون و استروژن یاد می‌کند. همان مرور می‌نویسد که Huggins و Hodges به سه بیمار پیش‌تر اخته‌شده، با بیماری متاستاتیک، آندروژن را در مقدار کمتر و مدت کوتاه‌تر دادند. این گامی بود که ایدهٔ تحریک تومور به دست آندروژن را از سوی دیگر آزمود؛ نتایج تفصیلی آن را در منابع خود نیافتیم.
آیا این نخستین درمان هورمونی بود؟ نه: آغاز ثبت‌شدهٔ درمان هورمونی سیستمیک Beatson است که در روز 91 (۱۸۹۵-۹۶) روایت کردیم. سهم Huggins این است که وابستگی را در پروستات قابل اندازه‌گیری کرد و پاسخ را با یک سری نشان داد. روایت می‌شود که پیش از Huggins اخته‌سازی در بیماری پروستات آزموده شده بود؛ نتوانستیم این را وارسی کنیم و از این رو ادعای «نخستین» نکردیم.
محرومیت از آندروژن: بریدن وابستگی —
چه چیز تغییر کرد؟ رشد برخی سرطان‌ها به یک هورمون وابسته است؛ وقتی منبع هورمون برداشته یا اثر آن مسدود شود، تومور ممکن است کوچک شود. در سرطان پروستات این هورمون آندروژن است و در ۱۹۴۱ راه‌های رسیدن به این هدف برداشتن بیضه‌ها یا دادن استروژن بود.
چرا مهم بود؟ زیرا برای نخستین بار سرطان نه با برداشتن یک غده، بلکه با هدف گرفتن وابستگی هورمونی درمان شد. این همتای پروستاتیِ خطی بود که در روز 91 با Beatson آغاز شد؛ تفاوت در این بود که پاسخ را می‌شد با آزمایش خون دنبال کرد.
مرز یافته
مرور ۱۹۴۹ می‌نویسد که با اخته‌سازی یا استروژن از نظر بالینی «پسرفتی چشمگیر» دیده شد، اما بهبود موقت بود و «هیچ بهبودی واقعی ثبت نشد». پژوهش‌های کالبدگشایی حتی در بیمارانی که بدون عود به نظر می‌رسیدند، درگیری گستردهٔ پروستات، استخوان و بافت نرم را یافته بود. بنا بر همان منبع، در موارد گسترده فسفاتاز اسیدی سرم در حدود ۳۵ درصد موارد از پیش طبیعی بود؛ یعنی شاخص برای همه معیار خوبی نبود.
سخنرانی ۱۹۶۶ Huggins نیز همین مرز را می‌پذیرد: با وجود پسرفت‌های آشکار، بسیاری از بیماران دیگر از درمان هورمونی سود نبردند؛ در مجموع طول عمر بیشتر شد و ساعت‌های دردناک کمتر. در سری نخست ۲۱ بیماری، فقط چهار نفر بیش از ۱۲ سال زنده ماندند. به بیان مطلق، این حدود یک نفر از هر پنج نفر از همین ۲۱ بیمار است؛ برای مقایسهٔ نسبی گروه مقایسه نداریم، چون در آن زمان برای بیماری گسترده درمان دیگری وجود نداشت.
بها: گامی بی‌بازگشت و صورت‌حسابی بلند —
روش ۱۹۴۱ برداشتن بیضه‌ها بود: عملی برگشت‌ناپذیر که زندگی و کارکرد جنسی یک انسان را برای همیشه تغییر می‌دهد. بهای جایگزین استروژنی، چنان‌که در روز 110 دیدیم، خطر قلبی-عروقی بود.
درمان امروز به جای برداشتن بیضه‌ها با دارو محرومیت هورمونی می‌سازد (درمان محرومیت از آندروژن، ADT)؛ اما بها از میان نرفته است. رهنمود ۲۰۲۱ انجمن اورولوژی کانادا این‌ها را برمی‌شمارد: افت چگالی استخوان در ۱۲ ماه، ۲٫۵ درصد در گردن ران و ۴٫۰ درصد در مهره‌های کمر؛ بروز شکستگی در پنج سال، ۱۹ درصد با ADT در برابر ۱۳ درصد بدون آن؛ افزایش ۱۶ تا ۲۸ درصدی دیابت تازه در پژوهش‌های جمعیتی؛ نسبت خطر ۱٫۱۷ برای از دست رفتن زندگی به علت قلبی-عروقی در داده‌های مشاهده‌ای؛ و از دست رفتن میل جنسی، بنا بر رهنمود، تا ۹۰ درصد مردان. تغییرات شناختی در ۲۵ تا ۵۰ درصد گزارش می‌شود، اما رهنمود شواهد علیت را ضعیف می‌شمارد.
مهم‌تر آنکه پاسخ به درمان موقت است: پس از مدتی تومور بدون هورمون هم رشد کردن را می‌آموزد (بیماری مقاوم به اخته‌سازی). این تا حد زیادی نام امروزینِ همان عودی است که Huggins در ۱۹۴۱ دید؛ این را به‌عنوان یک تفسیر بخوانید.
آنچه می‌ماند
- ایدهٔ اینکه سرطان پروستات می‌تواند به آندروژن وابسته باشد و وابستگی را می‌توان برید
- اندیشهٔ دنبال کردن پاسخ به درمان با یک شاخص خونی
- اینکه محرومیت از آندروژن همچنان رویکرد هورمونی اصلی است
آنچه فرو می‌افتد یا پشت سر گذاشته شد
- ارکیکتومی به‌عنوان تنها راه
- استروژن با دوز بالا (DES) به‌عنوان انتخاب نخست
- انتظار اینکه «درمان هورمونی بهبود می‌دهد»: خود مرور ۱۹۴۹ می‌نوشت که هیچ بهبودی واقعی ثبت نشده است
وابستگی اندازه‌گیری‌شده. شاخص Gutman و Gutman در ۱۹۳۸، نتایج اخته‌سازی و استروژن Huggins و Hodges در ۱۹۴۱ و جایزهٔ نوبل ۱۹۶۶ یک خط می‌سازند. در انتهای خط بها ایستاده است: پاسخ موقت و بار استخوانی، عروقی و متابولیک ADT.
سرطان پروستات در ترکیه کجاست؟
نتوانستیم پیوند ویژهٔ وارسی‌شده‌ای میان این روایت و ترکیه برقرار کنیم؛ نتیجه کلی است. به آمار ملی برای این متن نرسیدیم. داده‌ای محلی که در دست داریم از پژوهشی دربارهٔ موارد سرطان گزارش‌شده در آماسیا در ۲۰۱۳ تا ۲۰۱۷ است (Topaktaş، Karakuş، Yakşi؛ Turkish Journal of Public Health ۲۰۲۳): سرطان پروستات در مردان پس از سرطان ریه سومین سرطان از نظر فراوانی است. این به گزارش‌های یک استان تکیه دارد و نمایندهٔ کشور نیست. برای یک بیمار دانستن اینکه درمان هورمونی می‌گیرد و باید از نظر سلامت استخوان، قلب و عروق و قند پیگیری شود، بیشتر نیازی عملی است تا دانشی تاریخی؛ این متن توصیه نیست، یادآوری تاریخی است.
از ۱۸۹۶ تا ۲۰۲۱
در این متن چه چیز وارسی شده و چه چیز باز می‌ماند
- ارجاع‌ها: Huggins و Hodges، Cancer Res 1941;1:293-297 (عنوان از ثبت History of Medicine تأیید شد). Huggins، Stevens، Hodges، Arch Surg 1941;43:209 (اوت) و Huggins، Scott، Hodges، J Urol 1941;46:997 از نخستین پاورقی مرور ۱۹۴۹ گرفته شد. متن کامل مقاله‌ها خوانده نشد.
- نتایج اصلی: ۲۱ بیمار، پسرفت با ارکیکتومی یا استروژن‌های فنولی، افزایش سرعت رشد با تستوسترون، از دست رفتن پاسخ در بسیاری از بیماران با وجود پسرفت آشکار و فقط چهار بیمار با بقای بیش از ۱۲ سال از خلاصهٔ سخنرانی نوبل (۱۳ دسامبر ۱۹۶۶) گرفته شد. متن سخنرانی از راه یک ابزار خلاصه‌ساز خودکار خوانده شد؛ اینکه «چهار بیمار» به کدام گروه تعلق دارند باید یک بار دیگر در PDF اصلی وارسی شود.
- فسفاتاز اسیدی و Gutman: Gutman و Gutman 1938 و جزئیات «نیم میلی‌لیتر سرم» از سخنرانی گرفته شد. عنوان مقاله فقط «فسفاتازهای سرم» می‌گوید؛ فسفاتاز اسیدی را جداگانه نام نمی‌برد. تفسیر اینکه فسفاتاز اسیدی «فعالیت سلول‌های گسترده را نشان می‌دهد» از آنِ Huggins است؛ امروز PSA این نقش را تا حد زیادی بر عهده گرفته، این اطلاعات در متن نیامد.
- مرور ۱۹۴۹: Brendler، Chase، Scott (1949)، «Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships» (بایگانی تاریخی مقاله‌های Brady Urological Institute). «پسرفت چشمگیر»، «هیچ بهبودی واقعی ثبت نشد»، ۳۵ درصد و وارسی‌های Herbst 1941 و Alyea و Henderson 1942 از اینجاست؛ ارجاع مجله‌ای مرور از صفحه بیرون کشیده نشد.
- Huggins: تاریخ‌های تولد و درگذشت، مسئولیت‌های شیکاگو (از ۱۹۲۷) و سال‌های استادی (۱۹۳۶-۱۹۶۲) از زندگی‌نامهٔ نوبل. استدلال نوبل («برای کشفیات دربارهٔ درمان هورمونی سرطان پروستات») در ثبت History of Medicine است؛ تقسیم جایزه با Rous به متن روز 97 تکیه دارد.
- عوارض ADT: Kokorovic و همکاران، Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. اعداد از خلاصهٔ رهنمود گرفته شد؛ اعداد استخوان، دیابت و قلب و عروق به داده‌های مشاهده‌ای و فراتحلیل تکیه دارند و از آن‌ها نمی‌توان خطر فردی نتیجه گرفت.
- ترکیه: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126. آماسیا، ۲۰۱۳-۲۰۱۷؛ سرطان پروستات در جایگاه سوم در مردان (پس از ریه، پیش از معده). رتبه و نرخ ملی در صفحه نیست؛ نیامد.
- بیرون از چارچوب ماند: روایت می‌شود که پیش از Huggins اخته‌سازی در رشد پروستات آزموده شده بود؛ چون وارسی‌پذیر نبود نیامد. کارهای بعدی Huggins دربارهٔ تومورهای پستان در موش صحرایی و جایگزینی ارکیکتومی با عامل‌های LHRH (نوبل ۱۹۷۷) نیز بیرون ماند.
مقیاس Karnofsky: عدد گذاشتن بر زندگی روزمرهٔ بیمار
در روز 112 اثر یک درمان را دیدیم که با آزمایش خون اندازه گرفته شد. فردا به پرسش اندازه‌گیری دیگری از یک پزشک می‌رویم: چگونه می‌توان این را که بیمار امروز چقدر خوب زندگی می‌کند، که آیا می‌تواند خودش غذا بخورد، که آیا می‌تواند سر کار برود، به یک عدد بدل کرد؟ پیش از نوشتن، سال انتشار مقیاس و نخستین کاربرد آن را وارسی می‌کنیم، زیرا تاریخ در پروندهٔ برنامه ممکن است تاریخ انتشار نباشد.
یادداشت نویسنده: در این متن موفقیت Huggins را کوچک نکردیم، اما یک واقعیت را هم پنهان نکردیم: آنچه در ۱۹۴۱ یافت شد بهبودی نبود، گواهی بود بر اینکه وابستگی را می‌توان برید، و همان کار مرز ناگزیر این درمان را هم نشان داد. نگه داشتن این دو در کنار هم در تاریخ‌نگاری، روشن می‌کند که بیمار امروز چه انتظاری از درمان باید داشته باشد. چون نتوانستیم متن کامل مقاله‌ها را بخوانیم، نتایج تفصیلی را از راه سخنرانی و مرور نقل کردیم؛ این یک کاستی است.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (ارجاع: پاورقی Brendler و همکاران 1949.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. سخنرانی نوبل، ۱۳ دسامبر ۱۹۶۶ (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (بایگانی تاریخی مقاله‌های Brady Urological Institute، hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H و همکاران. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (چارچوب کلی.)
این متن روز 112 از مجموعهٔ «تاریخ سرطان در ۳۶۵ روز» است. پسرفت با اخته‌سازی و استروژن در سرطان پروستات گسترده که Charles B. Huggins و Clarence V. Hodges در ۱۹۴۱ گزارش دادند، از نقاط عطف تاریخ درمان هورمونی سرطان است؛ Huggins برای این پژوهش‌ها در ۱۹۶۶ جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را با Rous تقسیم کرد. متن با نگاه تاریخی-عمومی تهیه شده است؛ شامل تشخیص یا توصیهٔ درمانی نیست، برای سلامت خود به پزشک مراجعه کنید. اطلاعات بر مقاله‌های اصلی و منابع دست‌دوم معتبر تکیه دارد؛ جزئیاتی که فقط بر منابع دست‌دوم تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
