Huggins и Hodges 1941: гормональное лечение рака простаты, кастрация и Нобелевская премия 1966 года | День 112
В этой статье
Цепь простаты: Huggins, Hodges и гормональное лечение 1941 года
Для каждого измерения хватало половины миллилитра сыворотки. В 111-й день мы наблюдали в Чикаго хирурга, который внутри грудной клетки соединял пищевод с желудком; сегодня в том же городе и в том же университете мы увидим хирурга, который смотрит только на пробы крови и на один вопрос: если рак предстательной железы зависит от мужских гормонов, можно ли измерить и перерезать эту зависимость? В 91-й день удаление яичников у Beatson показало нам гормональную линию при раке молочной железы, в 105-й день опухоли у мышей под действием эстрогена у Lacassagne, в 110-й день молекулу DES. Сегодня эта линия впервые связывается с ответом, измеряемым анализом крови.
След распространённого рака в крови
Предстательная железа расположена под мочевым пузырём и вырабатывает часть жидкости, питающей сперматозоиды. Её рост зависит от мужских гормонов (андрогенов). Раковые клетки предстательной железы часто распространяются в кости; костная метастаза означает боль и переломы. До 1941 года при распространённой болезни эффективного лечения не было.
Две опоры этой работы в источниках упоминаются раздельно. Первой было наблюдение: в 1938 году Gutman и Gutman сообщили, что у многих пациентов с распространённым раком предстательной железы в крови повышен фермент кислая фосфатаза. Вторым было понятие: обзор Brendler и коллег 1949 года упоминает «концепцию Huggins» — взгляд, согласно которому рак предстательной железы есть чрезмерный рост зрелых эпителиальных клеток простаты, уменьшающихся при снижении уровня андрогенов. Согласно Нобелевской лекции, Huggins считал, что кислая фосфатаза в сыворотке указывает на активность распространённых раковых клеток. Итак, идея и измерение были под рукой; не хватало вмешательства, которое действительно уменьшило бы опухоль.
Charles Brenton Huggins (1901-1997) родился в Галифаксе, окончил Гарвард, в 1927 году пришёл в Чикагский университет и с 1936 по 1962 год был профессором хирургии (Нобелевская биография).
Приводит ли отнятие андрогена к регрессии опухоли?
«Исследования рака предстательной железы. I.»
В 1941 году Charles B. Huggins и Clarence V. Hodges опубликовали в первом томе журнала Cancer Research (страницы 293-297) статью под названием «Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate». Название даёт нам три вмешательства и один показатель: удаление яичек (кастрация, орхиэктомия), эстроген и инъекция андрогена; показатель — сывороточные фосфатазы у пациентов с распространённым раком предстательной железы. До полного текста мы не добрались; за подробностями мы опирались на лекцию Huggins 1966 года и обзор 1949 года. Вторая статья вышла в августе 1941 года в Archives of Surgery (том 43, страница 209) за подписью Huggins, Stevens и Hodges и рассматривала кастрацию у клинических пациентов; третья была опубликована в том же году в Journal of Urology (том 46, страница 997) за подписью Huggins, Scott и Hodges.
Согласно Нобелевской лекции, первая серия состояла из орхиэктомии у 21 пациента с весьма запущенными метастазами. Лекция обобщает: орхиэктомия или фенольные эстрогены приводили к регрессии рака предстательной железы человека, тогда как мужской гормон тестостерон ускорял рост опухоли в нелеченых случаях. Обзор 1949 года передаёт ту же линию: находка была позднее проверена другими (Herbst 1941, Alyea и Henderson 1942) и дала исследованиям «большой толчок».
Обзор 1949 года упоминает третью работу 1941 года как исследование о лихорадке, дезоксикортикостероне и эстрогене. Тот же обзор пишет и о том, что Huggins и Hodges давали андроген в меньших количествах и на более короткий срок трём ранее кастрированным пациентам с метастазами. Это был шаг, проверявший с обратной стороны идею о том, что андроген стимулирует опухоль; подробных его результатов в наших источниках мы не нашли.
Было ли это первое гормональное лечение? Нет: зафиксированное начало системного гормонального лечения — Beatson, о котором мы рассказывали в 91-й день (1895-96). Вклад Huggins в том, что он сделал зависимость измеримой на простате и показал ответ на серии. Рассказывают, что до Huggins кастрацию пробовали при заболеваниях простаты; проверить это мы не смогли и потому не стали заявлять «первый».
АНДРОГЕННАЯ ДЕПРИВАЦИЯ: ПЕРЕРЕЗАТЬ ЗАВИСИМОСТЬ —
Что изменилось? Рост некоторых видов рака зависит от гормона; когда источник гормона убирают или его действие блокируют, опухоль может уменьшиться. При раке предстательной железы этот гормон — андроген, а в 1941 году путями к этому были удаление яичек или назначение эстрогена.
Почему это было важно? Потому что впервые рак лечили не удалением железы, а воздействием на гормональную зависимость. Это было соответствие на простате линии, начатой Beatson в 91-й день; разница состояла в том, что ответ можно было отслеживать анализом крови.
Предел находки
Обзор 1949 года пишет, что при кастрации или эстрогене клинически наблюдалась «замечательная регрессия», но улучшение было временным и «никакого подлинного излечения не зарегистрировано». Исследования при вскрытии обнаружили обширное поражение простаты, кости и мягких тканей даже у пациентов, казавшихся без рецидива. По тому же источнику, в распространённых случаях кислая фосфатаза в сыворотке и так была нормальной примерно в 35 процентах; то есть показатель не был хорошей мерой для всех.
Лекция Huggins 1966 года признаёт тот же предел: несмотря на заметные регрессии, многие пациенты перестали получать пользу от гормонального лечения; в целом продолжительность жизни увеличилась, а болезненных часов стало меньше. В первой серии из 21 пациента лишь четверо прожили более 12 лет. В абсолютном выражении это примерно один из пяти из этих 21; для относительного сравнения у нас нет группы сравнения, поскольку в то время другого лечения при распространённой болезни не было.
ЦЕНА: ШАГ БЕЗ ВОЗВРАТА И ДОЛГИЙ СЧЁТ —
Методом 1941 года было удаление яичек: необратимая операция, навсегда меняющая жизнь и половую функцию человека. Ценой эстрогенной альтернативы, как мы видели в 110-й день, был сердечно-сосудистый риск.
Сегодняшнее лечение создаёт гормональную депривацию лекарствами вместо удаления яичек (андроген-депривационная терапия, ADT); но цена не исчезла. Руководство Канадской урологической ассоциации 2021 года перечисляет: потеря плотности кости за 12 месяцев 2,5 процента в шейке бедра и 4,0 процента в поясничном отделе позвоночника; частота переломов за пять лет 19 процентов при ADT против 13 процентов без неё; рост нового диабета на 16-28 процентов в популяционных исследованиях; отношение рисков 1,17 по сердечно-сосудистой причине потери жизни в данных наблюдений; потеря либидо, по руководству, у до 90 процентов мужчин. Когнитивные изменения сообщаются у 25-50 процентов, но руководство считает доказательства причинности слабыми.
Ещё важнее то, что ответ на лечение временный: через некоторое время опухоль учится расти и без гормона (кастрационно-резистентная болезнь). Это в значительной мере сегодняшнее название рецидива, который Huggins видел в 1941 году; читайте это как интерпретацию.
Что остаётся
- Идея, что рак предстательной железы может зависеть от андрогена и что зависимость можно перерезать
- Мысль отслеживать ответ на лечение по показателю в крови
- Андрогенная депривация по-прежнему остаётся основным гормональным подходом
Что отпало или превзойдено
- Орхиэктомия как единственный путь
- Высокие дозы эстрогена (DES) как первый выбор
- Ожидание, что «гормональное лечение излечивает»: сам обзор 1949 года писал, что подлинного излечения не зарегистрировано
Измеренная зависимость. Показатель Gutman и Gutman 1938 года, результаты Huggins и Hodges 1941 года по кастрации и эстрогену и Нобелевская премия 1966 года образуют одну линию. В конце линии стоит цена: временный ответ и костная, сосудистая и метаболическая нагрузка ADT.
Где находится рак предстательной железы в Турции?
Проверенной особой связи этой истории с Турцией мы установить не смогли; вывод общий. До национальных цифр для этого текста мы не добрались. Местные данные, которыми мы располагаем, взяты из исследования случаев рака, зарегистрированных в Амасье в 2013-2017 годах (Topaktaş, Karakuş, Yakşi; Turkish Journal of Public Health 2023): рак предстательной железы — третий по частоте рак у мужчин после рака лёгкого. Он опирается на сообщения одной провинции и не представляет страну. Для пациента знать, что он получает гормональное лечение и что за ним нужно наблюдать в отношении здоровья костей, сердца и сосудов и уровня сахара, — скорее практическая потребность, чем историческое знание; этот текст не совет, а историческое напоминание.
ОТ 1896 ДО 2021 ГОДА
ЧТО ПРОВЕРЕНО В ЭТОМ ТЕКСТЕ И ЧТО ОСТАЁТСЯ ОТКРЫТЫМ
- Ссылки: Huggins и Hodges, Cancer Res 1941;1:293-297 (название подтверждено по записи History of Medicine). Huggins, Stevens, Hodges, Arch Surg 1941;43:209 (август) и Huggins, Scott, Hodges, J Urol 1941;46:997 взяты из первой сноски обзора 1949 года. Полные тексты статей не читались.
- Основные результаты: 21 пациент, регрессия при орхиэктомии или фенольных эстрогенах, ускорение роста под действием тестостерона, утрата ответа у многих пациентов несмотря на заметную регрессию и лишь четверо прожили более 12 лет — взято из резюме Нобелевской лекции (13 декабря 1966 года). Текст лекции читался через автоматическое средство резюмирования; к какой группе относятся «четверо пациентов», необходимо ещё раз проверить по оригинальному PDF.
- Кислая фосфатаза и Gutman: Gutman и Gutman 1938 и деталь о «половине миллилитра сыворотки» взяты из лекции. Название статьи говорит лишь о «сывороточных фосфатазах»; кислую фосфатазу отдельно не упоминает. Интерпретация о том, что кислая фосфатаза «показывает активность распространённых клеток», принадлежит Huggins; сегодня эту роль в значительной мере взял на себя PSA, эта информация в текст не включена.
- Обзор 1949 года: Brendler, Chase, Scott (1949), «Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships» (исторический архив статей Brady Urological Institute). «Замечательная регрессия», «подлинного излечения не зарегистрировано», 35 процентов и проверки Herbst 1941 и Alyea и Henderson 1942 — отсюда; журнальную ссылку обзора со страницы извлечь не удалось.
- Huggins: даты рождения и кончины, чикагские должности (с 1927 года) и годы профессорства (1936-1962) — из Нобелевской биографии. Нобелевская мотивировка («за открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы») находится в записи History of Medicine; разделение премии с Rous опирается на текст 97-го дня.
- Побочные эффекты ADT: Kokorovic и соавт., Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. Цифры взяты из резюме руководства; цифры по костям, диабету и сердечно-сосудистой системе опираются на данные наблюдений и метаанализов, из них нельзя вывести индивидуальный риск.
- Турция: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126. Амасья, 2013-2017; рак предстательной железы на третьем месте у мужчин (после лёгкого, перед желудком). Национального рейтинга и показателя на странице нет; не включены.
- Оставлено за рамками: рассказывают, что до Huggins кастрацию пробовали при росте простаты; поскольку проверить нельзя, не включено. Более поздние работы Huggins по опухолям молочной железы у крыс и замена орхиэктомии агентами LHRH (Нобелевская премия 1977 года) также оставлены за рамками.
Шкала Karnofsky: поставить число на повседневную жизнь пациента
В 112-й день мы увидели действие лечения, измеренное анализом крови. Завтра мы перейдём к другому вопросу измерения у врача: как превратить в число то, насколько хорошо живёт пациент сегодня, может ли он есть сам, может ли ходить на работу? Перед тем как писать, мы проверим год публикации шкалы и её первое применение, потому что дата в плановом файле может не быть датой публикации.
Заметка автора: В этом тексте мы не умалили успех Huggins, но и не скрыли один факт: найденное в 1941 году было не излечением, а доказательством того, что зависимость можно перерезать, и та же работа показала неизбежный предел этого лечения. Держать их вместе при написании истории освещает и то, чего сегодняшнему пациенту следует ожидать от лечения. Поскольку полные тексты статей мы прочитать не смогли, подробные результаты мы передали через лекцию и обзор; это пробел.
Источники и дополнительное чтение
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (Ссылка: сноска у Brendler и соавт. 1949.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. Нобелевская лекция, 13 декабря 1966 года (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (исторический архив статей Brady Urological Institute, hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H и соавт. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. Царь всех болезней / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Общая рамка.)
Этот текст — 112-й день серии «365 дней истории рака». Регрессия при кастрации и эстрогене у пациентов с распространённым раком предстательной железы, о которой в 1941 году сообщили Charles B. Huggins и Clarence V. Hodges, — один из поворотных пунктов истории гормонального лечения рака; за эти исследования Huggins в 1966 году разделил с Rous Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Текст подготовлен с историко-популярной точки зрения; он не содержит диагноза или рекомендации по лечению, по вопросам собственного здоровья обращайтесь к врачу. Сведения опираются на первичные статьи и надёжные вторичные источники; детали, опирающиеся только на вторичные источники, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
