Huggins și Hodges 1941: tratamentul hormonal în cancerul de prostată, castrarea și Premiul Nobel 1966 | Ziua 112
În acest articol
Lanțul prostatei: Huggins, Hodges și tratamentul hormonal din 1941
Pentru fiecare măsurătoare era de ajuns o jumătate de mililitru de ser. În ziua 111 am urmărit la Chicago un chirurg care îmbina în torace esofagul cu stomacul; azi, în același oraș și la aceeași universitate, vedem un chirurg care se uită doar la probe de sânge și la o întrebare: dacă cancerul de prostată depinde de hormonii masculini, poate fi măsurată și tăiată această dependență? În ziua 91, îndepărtarea ovarelor de către Beatson ne-a arătat linia hormonală în cancerul de sân, în ziua 105 tumorile induse de estrogen la șoareci ale lui Lacassagne, în ziua 110 molecula DES. Azi această linie este legată pentru prima dată de un răspuns măsurat cu o analiză de sânge.
Urma cancerului diseminat în sânge
Prostata este o glandă aflată sub vezica urinară, care produce o parte din lichidul ce hrănește spermatozoizii. Creșterea ei depinde de hormonii masculini (androgeni). Celulele prostatice canceroase se răspândesc adesea în os; o metastază osoasă înseamnă durere și fracturi. Înainte de 1941 nu exista un tratament eficient pentru boala diseminată.
Cele două sprijine ale lucrării apar separat în surse. Prima a fost o observație: în 1938, Gutman și Gutman au raportat că enzima fosfataza acidă era crescută în sângele multor pacienți cu cancer de prostată diseminat. A doua a fost un concept: sinteza din 1949 a lui Brendler și colegilor citează „conceptul lui Huggins”, părerea că cancerul de prostată este o creștere excesivă a celulelor epiteliale prostatice adulte, care se micșorează când androgenii scad. Potrivit conferinței Nobel, Huggins credea că fosfataza acidă din ser arăta activitatea celulelor canceroase diseminate. Așadar, o idee și o măsurătoare erau la îndemână; lipsea o intervenție care să micșoreze cu adevărat tumora.
Charles Brenton Huggins (1901-1997) s-a născut la Halifax, a absolvit Harvard, s-a alăturat Universității din Chicago în 1927 și a fost profesor de chirurgie din 1936 până în 1962 (biografia Nobel).
Retragerea androgenului face tumora să regreseze?
„Studies on prostatic cancer. I.”
În 1941, Charles B. Huggins și Clarence V. Hodges au publicat în volumul 1 din Cancer Research (paginile 293-297) lucrarea cu titlul „Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate”. Titlul ne dă trei intervenții și un indicator: îndepărtarea testiculelor (castrare, orhiectomie), estrogenul și injecția cu androgen; indicatorul este fosfatazele serice la pacienți cu cancer de prostată diseminat. Nu am ajuns la textul integral; pentru detalii ne-am sprijinit pe conferința lui Huggins din 1966 și pe sinteza din 1949. O a doua lucrare a apărut în august 1941 în Archives of Surgery (volumul 43, pagina 209), semnată Huggins, Stevens și Hodges, și a tratat castrarea la pacienți clinici; o a treia a fost publicată în același an în Journal of Urology (volumul 46, pagina 997), semnată Huggins, Scott și Hodges.
Potrivit conferinței Nobel, prima serie a constat din orhiectomia a 21 de pacienți cu metastaze foarte avansate. Conferința rezumă că orhiectomia sau estrogenii fenolici au dus la regresia cancerului de prostată uman, în timp ce hormonul masculin testosteron a crescut viteza de creștere a tumorii la cazurile netratate. Sinteza din 1949 transmite aceeași linie: constatarea a fost verificată ulterior de alții (Herbst 1941, Alyea și Henderson 1942) și a dat cercetării „un mare impuls”.
Sinteza din 1949 amintește a treia lucrare din 1941 ca pe un studiu despre febră, dezoxicorticosteron și estrogen. Aceeași sinteză scrie și că Huggins și Hodges au dat androgen, în cantități mai mici și pentru o perioadă mai scurtă, la trei pacienți castrați anterior, cu boală metastatică. A fost un pas care a testat din sens invers ideea că androgenul stimulează tumora; rezultatele lui detaliate nu le-am găsit în sursele noastre.
A fost acesta primul tratament hormonal? Nu: începutul înregistrat al tratamentului hormonal sistemic este Beatson, pe care l-am povestit în ziua 91 (1895-96). Partea lui Huggins este că a făcut dependența măsurabilă la prostată și a arătat răspunsul cu o serie. Se povestește că înainte de Huggins castrarea fusese încercată în boala prostatei; nu am putut verifica acest lucru, așa că nu am formulat nicio pretenție de „prim”.
PRIVAREA DE ANDROGENI: TĂIEREA DEPENDENȚEI —
Ce s-a schimbat? Creșterea unor cancere depinde de un hormon; când sursa hormonului este retrasă sau acțiunea lui blocată, tumora se poate micșora. În cancerul de prostată acest hormon este androgenul, iar în 1941 căile pentru aceasta erau îndepărtarea testiculelor sau administrarea de estrogen.
De ce a contat? Pentru că, pentru prima dată, un cancer a fost tratat nu prin îndepărtarea unei glande, ci vizând o dependență hormonală. Aceasta era corespondentul la prostată al liniei începute cu Beatson în ziua 91; diferența era că răspunsul putea fi urmărit cu o analiză de sânge.
Limita constatării
Sinteza din 1949 scrie că, prin castrare sau estrogen, s-a văzut clinic o „regresie remarcabilă”, dar că ameliorarea a fost temporară și că „nu s-a înregistrat nicio vindecare reală”. Studiile de autopsie găsiseră o afectare extinsă a prostatei, a osului și a țesuturilor moi chiar la pacienți care păreau fără recidivă. Potrivit aceleiași surse, fosfataza acidă din ser era oricum normală în aproximativ 35 la sută din cazurile extinse; deci markerul nu era o măsură bună pentru toți.
Conferința lui Huggins din 1966 acceptă aceeași limită: în ciuda regresiilor evidente, mulți pacienți nu s-au mai putut folosi de tratamentul hormonal; în ansamblu, supraviețuirea a fost prelungită și orele dureroase au fost mai puține. În prima serie de 21 de pacienți, doar patru au trăit mai mult de 12 ani. În cifre absolute, asta înseamnă aproximativ unul din cinci dintre acești 21; pentru o comparație relativă nu avem un grup de comparație, pentru că la acea vreme nu exista alt tratament în boala diseminată.
COST: UN PAS FĂRĂ ÎNTOARCERE ȘI O FACTURĂ LUNGĂ —
Metoda din 1941 a fost îndepărtarea testiculelor: o operație ireversibilă, care schimbă permanent viața și funcția sexuală a unei persoane. Costul alternativei cu estrogen, așa cum am văzut în ziua 110, a fost riscul cardiovascular.
Tratamentul de azi realizează privarea hormonală cu medicamente (terapie de privare de androgeni, ADT) în locul îndepărtării testiculelor; dar costul nu a dispărut. Un ghid din 2021 al Asociației Urologice Canadiene îl enumeră: pierdere de densitate osoasă la 12 luni de 2,5 la sută la colul femural și 4,0 la sută la coloana lombară; incidență a fracturilor la cinci ani de 19 la sută cu ADT față de 13 la sută fără; o creștere de 16-28 la sută a diabetului nou apărut în studii populaționale; un raport de risc de 1,17 pentru pierderea vieții de cauză cardiovasculară în date observaționale; pierderea libidoului, potrivit ghidului, la până la 90 la sută dintre bărbați. Modificările cognitive sunt raportate la 25-50 la sută, dar ghidul consideră slabă dovada cauzalității.
Mai important încă, răspunsul la tratament este temporar: după un timp, tumora învață să crească în ciuda lipsei hormonului (boală rezistentă la castrare). Acesta este, în mare măsură, numele de azi al recidivei pe care Huggins a văzut-o în 1941; citiți aceasta ca pe o interpretare.
Ce rămâne
- Ideea că cancerul de prostată poate depinde de androgen și că dependența poate fi tăiată
- Gândul de a urmări răspunsul la tratament cu un marker din sânge
- Faptul că privarea de androgeni rămâne abordarea hormonală de bază
Ce cade sau a fost depășit
- Orhiectomia ca unică cale
- Estrogenul în doză mare (DES) ca prima alegere
- Așteptarea că „tratamentul hormonal vindecă”: chiar sinteza din 1949 scria că nu s-a înregistrat nicio vindecare reală
O dependență măsurată. Markerul lui Gutman și Gutman din 1938, rezultatele lui Huggins și Hodges din 1941 cu castrarea și estrogenul și premiul Nobel din 1966 alcătuiesc o linie. La capătul liniei stă costul: un răspuns temporar și poverile osoase, vasculare și metabolice ale ADT.
Unde se află cancerul de prostată în Turcia?
Nu am putut stabili o legătură specifică verificată între această poveste și Turcia; concluzia este generală. La cifrele naționale nu am putut ajunge pentru acest text. Datele locale pe care le avem provin dintr-un studiu al cazurilor de cancer raportate la Amasya între 2013 și 2017 (Topaktaş, Karakuş, Yakşi; Turkish Journal of Public Health 2023): cancerul de prostată este al treilea cancer ca frecvență la bărbați, după cel pulmonar. Se sprijină pe raportările unei singure provincii și nu reprezintă țara. Pentru un pacient, a ști că primește tratament hormonal și că trebuie urmărit pentru sănătatea oaselor, a inimii și vaselor și pentru glicemie este mai degrabă o nevoie practică decât o cunoaștere istorică; acest text nu este un sfat, ci o aducere aminte istorică.
DIN 1896 PÂNĂ ÎN 2021
CE A FOST VERIFICAT ÎN ACEST TEXT ȘI CE RĂMÂNE DESCHIS
- Referințe: Huggins și Hodges, Cancer Res 1941;1:293-297 (titlul confirmat din înregistrarea History of Medicine). Huggins, Stevens, Hodges, Arch Surg 1941;43:209 (august) și Huggins, Scott, Hodges, J Urol 1941;46:997 au fost luate din prima notă de subsol a sintezei din 1949. Textele integrale ale lucrărilor nu au fost citite.
- Rezultate principale: 21 de pacienți, regresie cu orhiectomie sau estrogeni fenolici, creșterea vitezei de creștere de către testosteron, pierderea răspunsului la mulți pacienți în ciuda regresiei evidente și doar patru pacienți cu supraviețuire de peste 12 ani au fost luate din rezumatul conferinței Nobel (13 decembrie 1966). Textul conferinței a fost citit printr-un instrument automat de rezumare; cărui grup îi aparțin „cei patru pacienți” trebuie verificat încă o dată în PDF-ul original.
- Fosfataza acidă și Gutman: Gutman și Gutman 1938 și detaliul „jumătate de mililitru de ser” au fost luate din conferință. Titlul lucrării spune doar „fosfataze serice”; nu menționează separat fosfataza acidă. Interpretarea că fosfataza acidă „arată activitatea celulelor diseminate” aparține lui Huggins; azi PSA a preluat în mare măsură acest rol, informație care nu a fost inclusă în text.
- Sinteza din 1949: Brendler, Chase, Scott (1949), „Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships” (arhiva istorică de articole a Brady Urological Institute). „Regresie remarcabilă”, „nicio vindecare reală înregistrată”, cei 35 la sută și verificările lui Herbst 1941 și Alyea și Henderson 1942 provin de aici; referința de revistă a sintezei nu a putut fi extrasă din pagină.
- Huggins: datele nașterii și decesului, posturile de la Chicago (din 1927) și anii de profesorat (1936-1962) din biografia Nobel. Motivarea Nobel („pentru descoperirile sale privind tratamentul hormonal al cancerului de prostată”) se află în înregistrarea History of Medicine; împărțirea cu Rous se sprijină pe textul din ziua 97.
- Efectele adverse ale ADT: Kokorovic și colab., Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22. Cifrele au fost luate din rezumatul ghidului; cifrele despre oase, diabet și sistemul cardiovascular se sprijină pe date observaționale și de metaanaliză, iar din ele nu se poate deduce riscul individual.
- Turcia: Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126. Amasya, 2013-2017; cancerul de prostată pe locul trei la bărbați (după plămân, înaintea stomacului). Clasamentul și rata naționale nu se află pe pagină; nu au fost incluse.
- Lăsate în afara cadrului: se povestește că castrarea fusese încercată în creșterea prostatei înainte de Huggins; nefiind verificabil, nu a fost inclus. Lucrările ulterioare ale lui Huggins asupra tumorilor mamare la șobolan și înlocuirea orhiectomiei cu agenți LHRH (Nobel 1977) au fost de asemenea lăsate deoparte.
Scala lui Karnofsky: o cifră pentru viața de zi cu zi a pacientului
În ziua 112 am văzut efectul unui tratament măsurat cu o analiză de sânge. Mâine ne întoarcem la o altă întrebare de măsurare a unui medic: cum putem transforma într-o cifră cât de bine trăiește azi un pacient, dacă poate mânca singur, dacă poate merge la serviciu? Înainte de a scrie, vom verifica anul publicării scalei și prima ei folosire, fiindcă data din fișierul de plan poate să nu fie data publicării.
Nota autorului: În acest text nu am micșorat reușita lui Huggins, dar nici nu am ascuns un fapt: ce s-a găsit în 1941 nu a fost o vindecare, ci dovada că o dependență poate fi tăiată, iar aceeași lucrare a arătat și limita inevitabilă a acestui tratament. A le ține împreună în scrierea istoriei luminează și ce ar trebui să aștepte un pacient de azi de la tratament. Pentru că nu am putut citi textele integrale ale lucrărilor, am transmis rezultatele detaliate prin conferință și sinteză; aceasta este o lacună.
Surse și lecturi suplimentare
- Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
- Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209. (Referință: nota de subsol din Brendler și colab. 1949.)
- Huggins CB. Endocrine-induced regression of cancers. Conferința Nobel, 13 decembrie 1966 (nobelprize.org).
- Brendler H, Chase WE, Scott WW. Prostatic cancer: further investigation of hormonal relationships, 1949 (arhiva istorică de articole a Brady Urological Institute, hopkinsmedicine.org).
- Kokorovic A, So AI, Serag H și colab. Canadian Urological Association guideline on androgen deprivation therapy: adverse events and management strategies. Can Urol Assoc J 2021;15(6):E307-22.
- Topaktaş B, Karakuş B, Yakşi N. Clinical and epidemiological characteristics of cancer cases reported between 2013-2017 in Amasya. Turk J Public Health 2023;21(1):113-126.
- Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Cadru general.)
Acest text este ziua 112 din seria „365 de zile de istorie a cancerului”. Regresia prin castrare și estrogen în cancerul de prostată diseminat, raportată în 1941 de Charles B. Huggins și Clarence V. Hodges, este printre punctele de cotitură din istoria tratamentului hormonal al cancerului; pentru aceste studii, Huggins a împărțit în 1966 Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină cu Rous. Textul a fost pregătit dintr-o perspectivă istorico-populară; nu conține diagnostic sau recomandare de tratament, consultați medicul pentru propria sănătate. Informațiile se sprijină pe articole primare și surse secundare de încredere; detaliile care se sprijină doar pe surse secundare sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
