حين لا يكفي دواء واحد: كيف غيّرت وصفة من أربع مواد ابيضاض دم الأطفال؟ فراي وفرايرايش وVAMP (1955-1972)
في هذا المقال
حين لا يكفي دواء واحد: كيف غيّرت وصفة من أربع مواد ابيضاض دم الأطفال؟ فراي وفرايرايش وVAMP (1955-1972)
رأينا بالأمس أن أينهورن لم يترك السيسبلاتين وحده بل ضمّه إلى فينبلاستين وبليوميسين (اليوم 141). وجذر هذه الفكرة ليس في البلاتين بل في جناح للأطفال. في اليوم 122 تتبعنا أمينوبترين فاربر: هدآت قصيرة انتهت بالمقاومة. واليوم نتتبع الجواب الذي قدمه المعهد الوطني للسرطان عن السؤال نفسه: إن لم يكف دواء واحد، فهل يمكن إعطاء عدة أدوية تضرب من طرق مختلفة في وقت واحد؟ كتبت أمس في الصندوق «منتصف ستينيات القرن العشرين»؛ والمصادر تضع بداية هذا العمل بين 1961 و1964، أما 1965 فهي السنة التي غادر فيها الطبيبان المعهد. وأفتح التعارض أدناه.
مرض يشبه الملاريا
كان إيميل «توم» فراي في الحادية والثلاثين وإيميل «جاي» فرايرايش في الثامنة والعشرين؛ والتحق كلاهما بالبرنامج السريري في NCI عام 1955 (Cancer History Project). وفق مقالة التأبين التي كتبها بنتس وناثان عن فراي، وظّفهما غوردون زوبرود وحثّهما على الجمع بين الأدوية كلما ظهرت؛ وكان زوبرود يشبّه ابيضاض دم الأطفال بالملاريا. ويقول النص نفسه إنه قبل العلاج الكيميائي الفعال كان نحو نصف الأطفال المصابين بابيضاض حاد يفقدون حياتهم خلال ثلاثة أشهر. وكان أمينوبترين فاربر وأميثوبترينه، حين أُعطيا وحدهما، قد منحا بعض الهدآت، لكن أكثرها قصير بسبب المقاومة (اليوم 122).
جاءت الدراسات المقارنة أولًا. في ديسمبر 1958 في Blood (المجلد 13، ص 1126-1148) وزّع فراي وهولاند وشنايدرمان وبينكل وفرايرايش وزملاؤهم 65 مريضًا بابيضاض حاد عشوائيًّا على نظامين من مضادات الاستقلاب؛ ولم يغيّر إعطاء الميثوتريكسات يوميًّا أو كل ثلاثة أيام تكرار الهدأة. وخلص المؤلفون إلى أن الدراسات العلاجية المقارنة في الابيضاض الحاد يمكن إجراؤها دون ضرر ظاهر للمرضى. وفقد 17 مريضًا حياتهم أثناء الدراسة. وفي أكتوبر 1961 في المجلة نفسها (المجلد 18، ص 431-454) قورن 6-ميركابتوبورين بالميثوتريكسات: عند الأطفال المصابين بابيضاض لمفاوي حاد بلغ معدل الهدأة 59% بالاثنين معًا، و47% بـ6-ميركابتوبورين وحده، و29% بالميثوتريكسات وحده. وكان وسيط مدة الهدأة 4-5 أشهر في المجموعات الثلاث، ووسيط البقاء 9 أشهر.
يُقرأ ذلك هكذا: ضاعف الجمع بين الدواءين معدل الهدأة تقريبًا قياسًا بالميثوتريكسات وحده، ورفعه 12 نقطة قياسًا بـ6-ميركابتوبورين وحده، لكنه لم يغيّر الأفق. ويلاحظ المؤلفون أن النتيجة المشتركة هي ما يُتوقع إذا عمل الدواءان باستقلال. وكانت آثارهما الجانبية متشابهة أيضًا (نخاع العظم والجهاز الهضمي). كان لا بد من شيء جديد.
دواء لم ينجح في المعيار
وفق مقابلة فرايرايش عام 2001 لـMD Anderson، جاء الدواء عبر إيرف جونسون من Eli Lilly: كانت الشركة تفرز قلويدات نبات الونكا (Vinca rosea). كان الفينكريستين فعالًا ضد ابيضاض الفأر P388 لا ضد L1210. يقول فرايرايش إنه حمله إلى زوبرود نحو 1960 أو 1961، وإن زوبرود عدّه بمعيار L1210 إخفاقًا تامًّا، وإنه هو، محتجًّا بأن الأطفال لا خيار آخر لهم، نال إذنًا بالعمل على مسؤوليته الشخصية. ويضيف أن 7 من أول 11 طفلًا بلغوا هدأة تامة بالفينكريستين وحده. هذه ذكريات بعد عقود؛ ولم أستطع الوصول إلى التقرير الأصلي.
وفق خطاب فراي الرئاسي عام 1972، كان الفينكريستين مع البريدنيزون يعطي هدأة في نحو 90% من الابيضاض اللمفاوي الحاد عند الأطفال. وثمة تأكيد مستقل أيضًا: ففي السلسلة التي أبلغ عنها هارديستي وماكيلواين ودارْبي في BMJ (1969) بلغ جميع الأطفال الاثنين والعشرين المصابين بابيضاض لمفاوي حاد ممن تلقوه علاجًا أول هدأة تامة. لم تكن الهدأة شفاءً، لكن القفزة كانت حقيقية.
أربعة أدوية في وقت واحد
وفق فرايرايش كانت الفكرة بسيطة: أربعة أدوية (فينكريستين وأميثوبترين أي الميثوتريكسات وميركابتوبورين وبريدنيزون) تهدم الخلية من طرق مختلفة وتترك آثارًا جانبية مختلفة، يمكن إن أُعطيت معًا أن تتجمع آثارها. عدّ الزملاء ذلك تهورًا؛ ويقول إنهم وصفوه بالجنون، وكان كثيرون يعتقدون أن السرطان لا يُعالج إلا بالجراحة والعلاج الإشعاعي. انزعج زوبرود وأراد أولًا دراسة عشوائية؛ وجاءت الموافقة عبر إجراء المراجعة بمشاركة زوبرود وميدر. وكان فرايرايش يجلس مع العائلات كل ثلاثاء وخميس ويشرح لهم. وبحسب روايته، من 17 طفلًا متتاليًا لم يُعالجوا من قبل استجاب 16 خلال أسبوعين إلى ثلاثة.
الحد: هذه رواية طرف واحد بعد عقود من الأحداث. وتختلف الأرقام في مصادر أخرى (انظر صندوق التحقق من الوقائع أدناه).
لماذا أربعة أدوية؟ آثار جانبية مختلفة وجرعة كاملة
كان الاستنتاج في خطاب فراي عام 1972 هو: الأدوية التي تختلف آثارها الجانبية المحددة للجرعة يمكن إعطاؤها معًا بجرعة كاملة؛ أما التي تتداخل آثارها الجانبية (كالميثوتريكسات و6-ميركابتوبورين مثلًا) فيجب خفض جرعتها عند الجمع ويضعف الأثر. وقام VAMP على هذا المنطق. ويقول الخطاب نفسه إن VAMP بدأه فرايرايش وزملاؤه عام 1963 في خمس دورات من 10 أيام، وإن المعيار كان مدة الهدأة دون علاج مداومة؛ وأعطى VAMP هدآت أطول بدلالة من الأدوية المفردة. وكان أحد التقدمات الثلاثة المعدودة في خطاب فراي نموذج «جبل الجليد الأسي»: فلأن عدد الخلايا الورمية يهبط أسيًّا، حين تظهر الهدأة لا تكون الخلايا قد ذهبت كلها. وتنسجم أعمال سكيبر، الذي أبلغ بحلول 1964 أن العلاج الكيميائي المركّب يمكن أن يشفي ابيضاض الفأر L1210، مع الخط نفسه (ASCO Post، 2024).
الهدأة ليست شفاءً، والثمن كان ثقيلًا، ولم يكن شيء ليمضي دون علاج داعم
يُقرأ الأثر النسبي والمطلق معًا: في 1955 كان أقل من 1% من الأطفال المصابين بالابيضاض يعيشون طويلًا (Cancer History Project)؛ ويذكر كاتبو مقالة وداع فرايرايش أن البقاء لخمس سنوات عند الأطفال المصابين بابيضاض لمفاوي حاد يتجاوز اليوم 90% (ASCO Post، 2021). ولم تكن القفزة عمل VAMP وحده: تقول مقالة وداع فراي إن الأدريامايسين والأسباراجيناز، اللذين أُضيفا لاحقًا، قرّبا معدل الشفاء من 90% (JCI، 2013). وبحلول 1970 كان العلاج الكيميائي المركّب مقبولًا شافيًا لابيضاض الأطفال، وقد أعان على ذلك نقل الصفيحات وغرف الهواء النقي (ASCO Post، 2024). ويقول فرايرايش إنه حتى في 1975 كان العلماء يتجادلون في أن العلاج الكيميائي يشفي الابيضاض أم لا (Cancer History Project).
الثمن: كانت الأدوية تقود الأطفال إلى حافة الحياة، ثم يتعافى النخاع بعد أسابيع؛ ولأن أيًّا من الأدوية لم يعبر الحاجز الدموي الدماغي، كان المرض ينتكس كثيرًا في الجهاز العصبي، وكانت هذه الانتكاسة تكلف حياة جميع المرضى عدا نحو 5% (ويكيبيديا وحدها؛ للاسترشاد فقط). وكانت هناك معارضة: فقد نقضت Acute Leukemia Group B (ALGB) في البداية الاستعمال الواسع لبروتوكولات من نمط VAMP لأنها شديدة الخطورة، وتكلم فاربر ضد الجمع بين أدوية السرطان (ASCO Post، 2024)؛ ويتذكر بودي أن النهج عُدّ في البداية مخالفًا للأخلاق (فيديو MD Anderson الروائي). وكان نصف النجاح في العلاج الداعم: يقول فرايرايش إن نقل الصفيحات أزال النزف في جوهره بوصفه سببًا لفقدان الحياة؛ وهذا تقييمه الشخصي.
حد الأدلة: كانت أول سلسلة VAMP صغيرة وغير عشوائية؛ ووفق ASCO Post (2024) أُبلغ عنها عام 1964 في ملخص AACR بـ25 مريضًا و60% هدأة تامة. وما أراده زوبرود أولًا هو العشوائية. أما أي المرضى شُفوا شفاءً دائمًا فلم يتضح إلا بمتابعة طويلة.
ما بقي
- مبدأ استعمال أدوية ذات أنماط آثار جانبية مختلفة معًا بجرعة كاملة
- عدم التوقف عند الهدأة ومواصلة العلاج؛ فكرة الخلايا المتبقية
- دراسات مقارنة، وأحيانًا مضبوطة بالغفل (في رواية فرايرايش دراسة 6-ميركابتوبورين مقابل الغفل)
ما سقط أو تقيّد
- توقع أن دواءً واحدًا جيدًا يكفي: المقاومة والهدآت القصيرة
- افتراض أن الهدأة شفاء: خلايا خفية وانتكاسة في الجهاز العصبي
- توقع أن نموذج الفأر يُظهر كل دواء سلفًا: في رواية فرايرايش لم ينجح الفينكريستين في معيار L1210 وأثّر في الإنسان
طريق فراي وفرايرايش إلى العلاج المركّب: من 1955 إلى 1972. يمتد المحور من 1955 إلى 1975. العلامات الخضراء تواريخ وُجدت في عدة مصادر أو في سجلات ببليوغرافية مدققة (ديسمبر 1958، أكتوبر 1961، 1965، ديسمبر 1972)؛ والشريط الأصفر المدى الذي تتعارض فيه المصادر (بداية VAMP، 1961-1964)؛ والعلامات الزرقاء تعتمد على مصدر ثانوي واحد أو ذكرى أو السنة وحدها (1955، حقبة الفينكريستين، ملخص 1964). والتواريخ المعروفة بالسنة وحدها رُسمت في منتصف السنة، والمعروفة بالشهر وحده في منتصف الشهر.
سلسلة من مستشفيين جامعيين
لا تُظهر مصادري صلة مباشرة لتركيا بهذا العمل الستيني، ولا أختلق واحدة. توجد نقطة بيانات قابلة للقياس اليوم: تتبعت السلسلة الاستعادية لغونش وزملائه في Annals of Hematology (2014؛ 93(10): 1677-1684) 343 طفلًا مصابًا بابيضاض لمفاوي حاد مشخَّص حديثًا عولجوا في مستشفيين جامعيين في تركيا في 1995-2009 ببروتوكول ALL-BFM 95. كانت الهدأة التامة 97%، والبقاء الخالي من الأحداث لخمس سنوات 78.4%، والبقاء الكلي لخمس سنوات 79.9%؛ والانتكاس 14.8%؛ وفقد 69 من 343 طفلًا (20.1%) حياتهم، معظمهم بسبب العدوى والانتكاس؛ ويذكر الملخص أن أحدًا لم يُفقد بسبب سمية الدواء. الاستنتاج لي: تتحدر البروتوكولات المتعددة الأدوية في هذه السلسلة من الفكرة الموصوفة أعلاه؛ والورقة لا تقول ذلك. ومركزان وبروتوكول واحد لا يُعمّمان على البلد كله ولا يُقارنان مباشرة بنسبة الـ1% في 1955.
من 1955 إلى اليوم
ما تم التحقق منه وما هو متعارض
- حد القراءة: لم أستطع قراءة أولى التقارير الأصلية عن VAMP: ملخص AACR لعام 1964 عبر رواية ASCO Post فقط، أما ورقة الفينكريستين لكارون وزملائه فلم أصل إليها أصلًا (تعذّر التحقق من مرجعها). ومن ورقتي Blood لعامي 1958 و1961 قُرئ الملخصان فقط. ومعظم الرواية ثانوي أو ذكريات: مقابلة فرايرايش (2001)، خطاب فراي 1972، مقالات JCI وASCO Post، فيديو MD Anderson الروائي، Cancer History Project.
- بداية VAMP: تقول ويكيبيديا 1961، وفيديو MD Anderson الروائي 1962، وخطاب فراي 1972 يقول 1963، وتُظهر ASCO Post ملخص AACR في 1964؛ ويتحدث Cancer History Project عن «دراسة 1962». كان «منتصف الستينيات» في صندوق أمس عبارة فضفاضة: فـ1965 هي فقط سنة مغادرة الطبيبين NCI. فترة صفراء في الرسم.
- عدد المرضى والنتيجة: يقول فرايرايش إن 16 من 17 طفلًا استجابوا؛ وتورد ASCO Post 25 مريضًا و60% هدأة تامة؛ وفي فيديو MD Anderson يقول بودي إن «أحد عشر» من ستة عشر مريضًا شُفوا. قد تكون مقاييس أو فترات أو سجلات مختلفة؛ ولم أدمجها.
- أولى نتائج الفينكريستين: «7 من 11 طفلًا» في ذكرى فرايرايش لعام 2001 وحدها؛ وتعذّر التحقق من مرجع النشر.
- نحو 90% هدأة: يقول فراي «نحو 90%» في 1972؛ وفي سلسلة هارديستي وزملائه 22 من 22 طفلًا في العلاج الأول. مصدران منفصلان، مجموعتا مرضى مختلفتان.
- معدل الشفاء الدائم: ASCO Post (مقالة الوداع) «بقاء لخمس سنوات فوق 90%»؛ Cancer History Project «فوق 75%»؛ JCI «اقترب معدل الشفاء من 90%». قد تختلف الفترات والمقاييس.
- «أقل من 1%» في 1955 من Cancer History Project وحده.
- الانتكاسة في الجهاز العصبي و«حافة الحياة»: ويكيبيديا وحدها؛ واستعملتها للاسترشاد فقط.
- تشبيه زوبرود بالملاريا: في نص بنتس وناثان في JCI وحده.
- ذكرى فرايرايش عن «الإخفاق التام»: في مقابلة 2001 وحدها؛ ورأي زوبرود كما يرويه هو.
- MOPP وهودجكن: تذكر ASCO Post 2024 هدأة تامة بنسبة 80% عند 43 مريضًا بلمفوما هودجكن المتقدمة في NCI وتقول إن البروتوكول انتُقد بشدة داخل المعهد؛ ولم أتوسع فيه هنا.
- فراي: وُلد في 21 فبراير 1924، وفقد حياته في مايو 2013 عن 89 عامًا (JCI). فرايرايش: وُلد في 16 مارس 1927، وفقد حياته في 1 فبراير 2021 عن 93 عامًا بسبب COVID-19 (ASCO Post).
- هيوستن في 1965: Cancer History Project وويكيبيديا وASCO Post متفقة.
- سلسلة تركيا: قُرئ الملخص فقط؛ واسما المركزين ليسا في الملخص.
عدّ أسباب السرطان خارج حدود بلد واحد: تأسيس IARC (1965)
تتبعنا اليوم ولادة مبدأ علاجي. وغدًا ننظر إلى السنة نفسها، 1965، لكن من العلاج إلى السبب: الوكالة الدولية لبحوث السرطان (IARC) المنشأة في إطار منظمة الصحة العالمية. رأينا في اليوم 125 ما وجده دول وهيل عن التدخين، وفي اليوم 139 تقرير Surgeon General لعام 1964، وأمس وأول من أمس أثر فلز وفيروس؛ وغدًا أسأل لماذا لم يعد سؤال «لماذا» شأن أمة واحدة. وسيُتحقق غدًا من تاريخ التأسيس والمؤسسين والوظائف الأولى.
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذه المقالة أن أقول «وُلد VAMP في 1965 وشُفي ابيضاض الأطفال». والمصادر أكثر تبعثرًا: تتأرجح البداية بين 1961 و1964، والأرقام الأولى صغيرة ومتنوعة، وبعضها يستند إلى ذكريات بعد عقود من الأحداث، ولم يأتِ الشفاء إلا مع أدوية أُضيفت لاحقًا وعلاج داعم ومتابعة طويلة. ليس لـVAMP يوم واحد، بل بناء بطيء لمبدأ. وقد دوّنت في صندوق التحقق من الوقائع أنني لم أقرأ أولى التقارير الأصلية.
المصادر وقراءات إضافية
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (قُرئ الملخص).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (قُرئ الملخص؛ تعذّر التحقق من قائمة المؤلفين).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (قُرئ؛ الجداول مشوهة في النسخة).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (قُرئ الملخص).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. مقابلة التاريخ الشفوي في MD Anderson، 30 July 2001. openworks.mdanderson.org (قُرئ).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (قُرئ).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 February 2021 (قُرئ).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 September 2024 (قُرئ).
- Cancer History Project. صفحة Emil Frei III وEmil J Freireich. cancerhistoryproject.com (قُرئ).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich وVAMP، نص الفيديو الروائي، June 2009 (قُرئ).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B et al. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (قُرئ الملخص).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (سياق عام؛ لم يُقرأ الجزء ذو الصلة في هذه الجلسة).
هذه المقالة هي اليوم 142 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتروي ولادة العلاج الكيميائي المركّب في ابيضاض الأطفال بوصفها حدثًا تاريخيًّا. المحتوى تاريخي-عام، وليس تشخيصًا ولا توصية علاجية. لقرارات العلاج استشر طبيبك. المصادر مدققة؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي واحد أو ذكرى أو لم يمكن قراءتها مُشار إليها في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
