Когда одного препарата мало: как рецепт из четырёх веществ изменил детскую лейкемию. Фрей, Фрайрайх и VAMP (1955-1972)
В этой статье
Когда одного препарата мало: как рецепт из четырёх веществ изменил детскую лейкемию. Фрей, Фрайрайх и VAMP (1955-1972)
Вчера мы увидели, что Эйнхорн не оставил цисплатин одного, а соединил его с винбластином и блеомицином (день 141). Корень этой идеи лежит не в платине, а в детской палате. В день 122 мы следили за аминоптерином Фарбера: короткие ремиссии, оборванные резистентностью. Сегодня мы следим за ответом, который Национальный институт рака дал на тот же вопрос: если одного препарата мало, можно ли давать сразу несколько, бьющих разными путями? Вчера в блоке я написал «середина 1960-х»; источники относят начало этой работы к 1961-1964 годам, а 1965 это год, когда двое врачей покинули институт. Противоречие я раскрываю ниже.
Болезнь, похожая на малярию
Эмилю «Тому» Фрею было 31, Эмилю «Джею» Фрайрайху 28; оба присоединились к клинической программе NCI в 1955 году (Cancer History Project). По памятной статье Бенца и Натана о Фрее, их нанял Гордон Зуброд и призывал соединять препараты по мере их появления; Зуброд сравнивал детскую лейкемию с малярией. В той же статье сказано, что до эффективной химиотерапии около половины детей с острой лейкемией теряли жизнь в течение трёх месяцев. Аминоптерин и аметоптерин Фарбера в одиночку давали ремиссии, но чаще короткие из-за резистентности (день 122).
Сначала пришли сравнительные исследования. В декабре 1958 года в Blood (том 13, с. 1126-1148) Фрей, Холланд, Шнейдерман, Пинкел, Фрайрайх и коллеги случайным образом разделили 65 больных острой лейкемией на две схемы антиметаболитов; метотрексат ежедневно или раз в три дня не изменил частоту ремиссий. Авторы заключили, что сравнительные терапевтические исследования при острой лейкемии можно проводить без видимого вреда для больных. За время исследования 17 больных потеряли жизнь. В октябре 1961 года в том же журнале (том 18, с. 431-454) сравнили 6-меркаптопурин и метотрексат: у детей с острой лимфоцитарной лейкемией доля ремиссий составила 59% при совместном применении, 47% при одном 6-меркаптопурине и 29% при одном метотрексате. Медиана ремиссии во всех трёх группах была 4-5 месяцев, медиана выживаемости 9 месяцев.
Читать это нужно так: сочетание двух препаратов примерно удвоило долю ремиссий по сравнению с одним метотрексатом и подняло её на 12 пунктов по сравнению с одним 6-меркаптопурином, но горизонт не изменило. Авторы отмечают, что совместный результат соответствовал тому, что ожидается при независимом действии двух препаратов. Побочные эффекты у них тоже были сходные (костный мозг и пищеварительный тракт). Нужно было что-то новое.
Препарат, не прошедший по мерке
По интервью Фрайрайха 2001 года для MD Anderson, препарат пришёл через Ирва Джонсона из Eli Lilly: компания разбирала алкалоиды барвинка (Vinca rosea). Винкристин был активен против мышиной лейкемии P388, но не против L1210. Фрайрайх говорит, что около 1960 или 1961 года принёс его Зуброду, что Зуброд по мерке L1210 счёл это полным провалом, а он сам, доказывая, что у детей нет другого выхода, получил разрешение работать на личную ответственность. Он добавляет, что у первых 11 детей у 7 была полная ремиссия на одном винкристине. Это воспоминания спустя десятилетия; первичный отчёт я найти не смог.
По президентской речи Фрея 1972 года, винкристин с преднизоном давал ремиссию примерно у 90% детей с острой лимфоцитарной лейкемией. Есть и независимое подтверждение: в серии Хардисти, Макэлвейна и Дарби в BMJ (1969) все 22 ребёнка с острой лимфобластной лейкемией, получившие его как первое лечение, достигли полной ремиссии. Ремиссия не была излечением, но скачок был реальным.
Четыре препарата сразу
По Фрайрайху, идея была проста: четыре препарата (винкристин, аметоптерин то есть метотрексат, меркаптопурин и преднизон), разрушающие клетку разными путями и дающие разные побочные эффекты, при совместном применении могли бы складывать действие. Коллеги сочли это безрассудством; он рассказывает, что его называли сумасшедшим, а многие верили, что рак лечится только хирургией и лучевой терапией. Зуброд был недоволен и сначала хотел рандомизированного исследования; одобрение пришло через процедуру рассмотрения, с участием Зуброда и Мидера. Фрайрайх каждый вторник и четверг садился с семьями и объяснял. По его рассказу, из 17 подряд не леченных детей 16 ответили за две-три недели.
Предел: это рассказ одной стороны, спустя десятилетия после событий. В других источниках цифры отличаются (см. блок проверки фактов ниже).
Почему четыре препарата? Разные побочные эффекты, полная доза
Вывод в речи Фрея 1972 года был таков: препараты, у которых дозолимитирующие побочные эффекты различны, можно давать вместе в полной дозе; те, у которых побочные эффекты перекрываются (например, метотрексат и 6-меркаптопурин), при сочетании приходится давать в сниженных дозах, и действие слабеет. VAMP опирался на эту логику. В той же речи сказано, что VAMP начали в 1963 году Фрайрайх и коллеги, пятью курсами по 10 дней, а критерием была длительность ремиссии без поддерживающего лечения; VAMP дал значимо более длинные ремиссии, чем одиночные препараты. Одним из трёх достижений, перечисленных в речи Фрея, была модель «экспоненциального айсберга»: поскольку число опухолевых клеток падает экспоненциально, когда появляется ремиссия, клетки ещё не исчезли все. Работы Скиппера, сообщившего к 1964 году, что комбинированная химиотерапия может излечивать мышиную лейкемию L1210, вписываются в ту же линию (ASCO Post, 2024).
Ремиссия не излечение, цена была тяжёлой, и без поддерживающего лечения ничего бы не вышло
Относительный и абсолютный эффект читаются вместе: в 1955 году меньше 1% детей с лейкемией жили долго (Cancer History Project); авторы прощальной заметки о Фрайрайхе сообщают, что пятилетняя выживаемость детей с острой лимфобластной лейкемией сегодня превышает 90% (ASCO Post, 2021). Скачок был не только заслугой VAMP: прощальная заметка о Фрее говорит, что добавленные позже адриамицин и аспарагиназа приблизили долю излечений к 90% (JCI, 2013). К 1970 году комбинированная химиотерапия считалась излечивающей детскую лейкемию, чему помогли переливание тромбоцитов и палаты с чистым воздухом (ASCO Post, 2024). Даже в 1975 году, говорит Фрайрайх, учёные спорили, излечивает ли химиотерапия лейкемию (Cancer History Project).
Цена: препараты подводили детей к краю жизни, а костный мозг восстанавливался через несколько недель; поскольку ни один из препаратов не проходил гематоэнцефалический барьер, болезнь часто возвращалась в нервной системе, и этот рецидив стоил жизни всем больным, кроме примерно 5% (только Википедия; лишь для ориентира). Были и возражения: Acute Leukemia Group B (ALGB) сначала наложила вето на широкое применение протоколов типа VAMP как слишком рискованных, а Фарбер выступал против сочетания противораковых препаратов (ASCO Post, 2024); Бодей вспоминает, что вначале подход считали противоречащим этике (повествовательное видео MD Anderson). Половина успеха была в поддерживающем лечении: Фрайрайх говорит, что переливание тромбоцитов по существу устранило кровотечение как причину потери жизни; это его собственная оценка.
Предел доказательств: первая серия VAMP была малой и нерандомизированной; по ASCO Post (2024), о ней сообщили в 1964 году в тезисах AACR: 25 больных и 60% полных ремиссий. Зуброд сначала хотел рандомизации. Какие больные излечились надолго, стало ясно лишь при длительном наблюдении.
Что осталось
- Принцип совместного применения в полной дозе препаратов с разным профилем побочных эффектов
- Не останавливаться на ремиссии, а продолжать лечение; идея остаточных клеток
- Сравнительные, порой плацебо-контролируемые исследования (в рассказе Фрайрайха исследование 6-меркаптопурина против плацебо)
Что отпало или ограничено
- Ожидание, что хватит одного хорошего препарата: резистентность и короткие ремиссии
- Допущение, что ремиссия это излечение: скрытые клетки и рецидив в нервной системе
- Ожидание, что мышиная модель заранее показывает каждый препарат: в рассказе Фрайрайха винкристин не прошёл мерку L1210 и подействовал у человека
Путь Фрея и Фрайрайха к комбинированной терапии: с 1955 по 1972 год. Ось идёт от 1955 до 1975 года. Зелёные метки это даты, найденные в нескольких источниках или в библиографически проверенных записях (декабрь 1958, октябрь 1961, 1965, декабрь 1972); жёлтая полоса это интервал, по которому источники расходятся (начало VAMP, 1961-1964); синие метки опираются на один вторичный источник, на воспоминание или только на год (1955, период винкристина, тезисы 1964 года). Даты, известные только по году, нарисованы в середине года, известные только по месяцу в середине месяца.
Серия из двух университетских больниц
Мои источники не показывают прямой связи Турции с этой работой 1960-х годов, и я её не выдумываю. Есть измеримая сегодняшняя точка данных: ретроспективная серия Гюнеш и коллег в Annals of Hematology (2014;93(10):1677-1684) прослеживает 343 ребёнка с впервые установленной острой лимфобластной лейкемией, леченных в двух университетских больницах Турции в 1995-2009 годах по протоколу ALL-BFM 95. Полная ремиссия составила 97%, пятилетняя безрецидивная выживаемость 78,4%, пятилетняя общая выживаемость 79,9%; рецидив 14,8%; 69 из 343 детей (20,1%) потеряли жизнь, в основном из-за инфекции и рецидива; в аннотации сказано, что ни один не был потерян из-за токсичности препаратов. Вывод мой: многокомпонентные протоколы этой серии происходят от описанной выше идеи; статья этого не утверждает. Два центра и один протокол нельзя переносить на всю страну и прямо сравнивать с 1% 1955 года.
С 1955 года до сегодняшнего дня
Что проверено, что противоречиво
- Предел чтения: Первые первичные отчёты о VAMP я прочитать не смог: тезисы AACR 1964 года только по пересказу ASCO Post, а статью Карона и коллег о винкристине не нашёл вовсе (её выходные данные проверить не удалось). Из статей Blood 1958 и 1961 годов прочитаны только аннотации. Большая часть рассказа вторична или из воспоминаний: интервью Фрайрайха (2001), речь Фрея 1972 года, тексты JCI и ASCO Post, повествовательное видео MD Anderson, Cancer History Project.
- Начало VAMP: Википедия называет 1961, повествовательное видео MD Anderson 1962, речь Фрея 1972 года 1963, ASCO Post показывает тезисы AACR 1964 года; Cancer History Project говорит об «исследовании 1962 года». Вчерашнее «середина 1960-х» в блоке было неточным: 1965 это лишь год ухода двух врачей из NCI. На графике жёлтый интервал.
- Число больных и исход: Фрайрайх говорит, что 16 из 17 детей ответили; ASCO Post приводит 25 больных и 60% полных ремиссий; в видео MD Anderson Бодей говорит, что «одиннадцать» из шестнадцати больных излечились. Это могут быть разные меры, периоды или записи; я их не объединял.
- Первые результаты винкристина: «7 из 11 детей» есть только в воспоминании Фрайрайха 2001 года; выходные данные публикации проверить не удалось.
- Около 90% ремиссий: Фрей в 1972 году говорит «около 90%»; в серии Хардисти и коллег 22 из 22 детей при первом лечении. Два отдельных источника, разные группы больных.
- Доля стойкого излечения: ASCO Post (прощальная заметка) «пятилетняя выживаемость выше 90%»; Cancer History Project «выше 75%»; JCI «доля излечений приблизилась к 90%». Периоды и меры могут различаться.
- «Меньше 1%» в 1955 году только из Cancer History Project.
- Рецидив в нервной системе и «край жизни»: только Википедия; использовано лишь для ориентира.
- Сравнение Зуброда с малярией: только в статье Бенца и Натана в JCI.
- Воспоминание Фрайрайха о «полном провале»: только в интервью 2001 года; взгляд Зуброда таков, каким его излагает он.
- MOPP и Ходжкин: ASCO Post 2024 сообщает о 80% полных ремиссий у 43 больных распространённой лимфомой Ходжкина в NCI и пишет, что протокол резко критиковали внутри института; здесь я не вдавался в подробности.
- Фрей: родился 21 февраля 1924 года, потерял жизнь в мае 2013 года в 89 лет (JCI). Фрайрайх: родился 16 марта 1927 года, потерял жизнь 1 февраля 2021 года в 93 года от COVID-19 (ASCO Post).
- Хьюстон в 1965 году: Cancer History Project, Википедия и ASCO Post согласуются.
- Серия из Турции: прочитана только аннотация; названий двух центров в аннотации нет.
Считать причины рака за пределами одной страны: основание IARC (1965)
Сегодня мы проследили рождение принципа лечения. Завтра смотрим на тот же год, 1965, но от лечения к причине: Международное агентство по изучению рака (IARC), созданное в рамках Всемирной организации здравоохранения. В день 125 мы видели находку Долла и Хилла о курении, в день 139 доклад Surgeon General 1964 года, вчера и позавчера следы металла и вируса; завтра я спрошу, почему вопрос «почему» перестал быть делом одной нации. Дату основания, основателей и первые функции я проверю завтра.
Заметка автора: Лёгким путём для этой статьи было бы сказать «VAMP родился в 1965 году, и детская лейкемия была излечена». Источники разбросаннее: начало колеблется между 1961 и 1964 годами, первые цифры малы и разнородны, часть опирается на воспоминания спустя десятилетия, а излечение пришло лишь с позже добавленными препаратами, поддерживающим лечением и длительным наблюдением. У VAMP нет одного дня, есть медленное построение принципа. В блоке проверки фактов я написал, что первые первичные отчёты не читал.
Источники и дополнительное чтение
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (аннотация прочитана).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (аннотация прочитана; список авторов проверить не удалось).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (прочитано; таблицы в копии искажены).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (аннотация прочитана).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. Интервью устной истории MD Anderson, 30 июля 2001. openworks.mdanderson.org (прочитано).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (прочитано).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 февраля 2021 (прочитано).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 сентября 2024 (прочитано).
- Cancer History Project. Страница Emil Frei III и Emil J Freireich. cancerhistoryproject.com (прочитано).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich и VAMP, транскрипт повествовательного видео, июнь 2009 (прочитано).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B и соавт. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (аннотация прочитана).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (общий контекст; соответствующая часть в этой сессии не читалась).
Эта статья это день 142 серии «365 дней истории рака» и рассказывает о рождении комбинированной химиотерапии при детской лейкемии как об историческом событии. Это историко-популярное содержание, а не диагноз и не рекомендация по лечению. По вопросам лечения обращайтесь к врачу. Источники проверены; подробности, опирающиеся только на вторичный источник или воспоминание, а также недоступные для чтения, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
