Wenn ein Medikament nicht genügt: Wie ein Rezept mit vier Wirkstoffen die Leukämie im Kindesalter veränderte. Frei, Freireich und VAMP (1955-1972)
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Wenn ein Medikament nicht genügt: Wie ein Rezept mit vier Wirkstoffen die Leukämie im Kindesalter veränderte. Frei, Freireich und VAMP (1955-1972)
Gestern sahen wir, dass Einhorn das Cisplatin nicht allein ließ, sondern mit Vinblastin und Bleomycin verband (Tag 141). Die Wurzel dieser Idee liegt nicht im Platin, sondern auf einer Kinderstation. An Tag 122 folgten wir Farbers Aminopterin: kurze Remissionen, die an Resistenz endeten. Heute folgen wir der Antwort, die das National Cancer Institute auf dieselbe Frage gab: Wenn ein Mittel nicht genügt, können mehrere Mittel, die auf verschiedenen Wegen angreifen, gleichzeitig gegeben werden? Im Kasten von gestern stand „Mitte der 1960er"; die Quellen setzen den Beginn dieser Arbeit zwischen 1961 und 1964, und 1965 ist das Jahr, in dem die beiden Ärzte das Institut verließen. Den Widerspruch lege ich unten offen.
Eine Krankheit wie Malaria
Emil „Tom" Frei war 31, Emil „Jay" Freireich 28; beide traten 1955 in das klinische Programm des NCI ein (Cancer History Project). Nach dem Nachruf von Benz und Nathan auf Frei stellte Gordon Zubrod die beiden ein und drängte sie, Medikamente zu kombinieren, sobald sie verfügbar wurden; Zubrod verglich die Leukämie im Kindesalter mit Malaria. Derselbe Text sagt, vor einer wirksamen Chemotherapie habe etwa die Hälfte der Kinder mit akuter Leukämie innerhalb von drei Monaten ihr Leben verloren. Farbers Einzelsubstanzen Aminopterin und Amethopterin hatten einige Remissionen erzielt, die meisten aber waren wegen Resistenz kurz (Tag 122).
Zuerst kamen vergleichende Studien. Im Dezember 1958 teilten Frei, Holland, Schneiderman, Pinkel, Freireich und Kollegen in Blood (Band 13, S. 1126-1148) 65 Patienten mit akuter Leukämie zufällig zwei Antimetabolit-Schemata zu; ob Methotrexat täglich oder jeden dritten Tag gegeben wurde, änderte die Remissionshäufigkeit nicht. Die Autoren schlossen, vergleichende Therapiestudien bei akuter Leukämie ließen sich ohne erkennbaren Schaden für die Patienten durchführen. Während der Studie verloren 17 Patienten ihr Leben. Im Oktober 1961 wurden in derselben Zeitschrift (Band 18, S. 431-454) 6-Mercaptopurin und Methotrexat verglichen: Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie lag die Remissionsrate bei 59 % für beide zusammen, bei 47 % für 6-Mercaptopurin allein und bei 29 % für Methotrexat allein. Die mediane Remissionsdauer betrug in allen drei Gruppen 4-5 Monate, das mediane Überleben 9 Monate.
So ist es zu lesen: Die Zweierkombination hatte die Remissionsrate gegenüber Methotrexat allein etwa verdoppelt und gegenüber 6-Mercaptopurin allein um 12 Punkte angehoben, den Horizont aber nicht verändert. Die Autoren halten fest, das kombinierte Ergebnis entspreche dem, was bei unabhängiger Wirkung beider Mittel zu erwarten sei. Auch die Nebenwirkungen der beiden ähnelten sich (Knochenmark und Verdauungstrakt). Es brauchte etwas Neues.
Ein Mittel, das am Maßstab durchfiel
Nach Freireichs Interview für MD Anderson aus dem Jahr 2001 kam das Mittel über Irv Johnson von Eli Lilly: Die Firma siebte Alkaloide des Immergrüns (Vinca rosea). Vincristin wirkte gegen die Mausleukämie P388, nicht aber gegen L1210. Freireich sagt, er habe es um 1960 oder 1961 zu Zubrod gebracht, Zubrod habe es am L1210-Maßstab als völligen Fehlschlag gewertet, und er selbst habe mit dem Argument, die Kinder hätten keine andere Möglichkeit, auf eigene Verantwortung die Erlaubnis zur Arbeit erhalten. Bei den ersten 11 Kindern, fügt er hinzu, hätten 7 mit Vincristin allein eine vollständige Remission erreicht. Das sind Erinnerungen von Jahrzehnten später; den Primärbericht konnte ich nicht erreichen.
Nach Freis Presidential Address von 1972 brachte Vincristin plus Prednison bei etwa 90 % der Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie eine Remission. Es gibt auch eine unabhängige Bestätigung: In der Serie von Hardisty, McElwain und Darby im BMJ (1969) erreichten alle 22 Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die es als Erstbehandlung erhielten, eine vollständige Remission. Remission war keine Heilung, aber der Sprung war real.
Vier Mittel gleichzeitig
Nach Freireich war die Idee einfach: Vier Mittel (Vincristin, Amethopterin, also Methotrexat, Mercaptopurin und Prednison), die Zellen auf verschiedenen Wegen zerstörten und verschiedene Nebenwirkungen hinterließen, könnten, gemeinsam gegeben, ihre Wirkungen addieren. Die Kollegen hielten das für leichtsinnig; er sagt, sie hätten ihn verrückt genannt, und viele glaubten, Krebs lasse sich nur mit Chirurgie und Strahlentherapie behandeln. Zubrod war verärgert und wollte zuerst eine randomisierte Studie; die Genehmigung kam über das Prüfverfahren, unter Beteiligung von Zubrod und Mider. Freireich saß jeden Dienstag und Donnerstag mit den Familien zusammen und erklärte. Nach seiner Darstellung sprachen von 17 aufeinanderfolgenden unbehandelten Kindern 16 innerhalb von zwei bis drei Wochen an.
Grenze: Dies ist die Darstellung einer Seite, Jahrzehnte nach den Ereignissen. Die Zahlen weichen in anderen Quellen ab (siehe Faktencheck-Kasten unten).
Warum vier Mittel? Verschiedene Nebenwirkungen, volle Dosis
Der Schluss in Freis Rede von 1972 lautete: Mittel, deren dosisbegrenzende Nebenwirkungen sich unterscheiden, lassen sich in voller Dosis zusammen geben; Mittel mit überlappenden Nebenwirkungen (etwa Methotrexat und 6-Mercaptopurin) müssen in Kombination niedriger dosiert werden, und die Wirkung schwächt sich ab. VAMP beruhte auf dieser Logik. Dieselbe Rede nennt VAMP als 1963 von Freireich und Kollegen begonnen, in fünf Zyklen zu je 10 Tagen, mit der Dauer der Remission ohne Erhaltungstherapie als Zielgröße; VAMP ergab deutlich längere Remissionen als Einzelmittel. Einer der drei in Freis Rede aufgezählten Fortschritte war das Modell des „exponentiellen Eisbergs": Weil die Zahl der Tumorzellen exponentiell fällt, sind beim Erscheinen der Remission die Zellen nicht alle verschwunden. Skippers Arbeiten, der bis 1964 berichtete, eine Kombinationschemotherapie könne die Mausleukämie L1210 heilen, passen in dieselbe Linie (ASCO Post, 2024).
Remission ist keine Heilung, der Preis war hoch, und ohne unterstützende Therapie ging nichts
Relative und absolute Wirkung sind gemeinsam zu lesen: 1955 lebte weniger als 1 % der Kinder mit Leukämie lange (Cancer History Project); die Verfasser von Freireichs Nachruf halten fest, das Fünfjahresüberleben bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie liege heute über 90 % (ASCO Post, 2021). Der Sprung war nicht VAMPs Werk allein: Freis Nachruf sagt, später hinzugefügtes Adriamycin und Asparaginase hätten die Heilungsrate nahe an 90 % gebracht (JCI, 2013). Um 1970 galt die Kombinationschemotherapie als heilend bei kindlicher Leukämie, gestützt durch Thrombozytentransfusion und Reinluftzimmer (ASCO Post, 2024). Noch 1975 sagt Freireich, hätten Wissenschaftler darüber gestritten, ob Chemotherapie die Leukämie heile (Cancer History Project).
Der Preis: Die Kinder wurden von den Mitteln an den Rand des Lebens gebracht, und das Knochenmark erholte sich nach einigen Wochen; weil keines der Mittel die Blut-Hirn-Schranke überwand, kam die Krankheit häufig im Nervensystem wieder, und dieser Rückfall kostete alle bis auf etwa 5 % der Patienten das Leben (nur Wikipedia; nur zur Orientierung). Es gab auch Widerstand: Die Acute Leukemia Group B (ALGB) legte zunächst gegen den breiten Einsatz VAMP-artiger Protokolle ein Veto ein, weil sie zu riskant seien, und Farber sprach sich gegen die Kombination von Krebsmitteln aus (ASCO Post, 2024); Bodey erinnert sich, der Ansatz sei anfangs als unethisch angesehen worden (erzählendes MD-Anderson-Video). Der halbe Erfolg lag in der Supportivtherapie: Freireich sagt, die Thrombozytentransfusion habe Blutungen als Ursache von Lebensverlust im Wesentlichen beseitigt; das ist seine eigene Einschätzung.
Grenze der Evidenz: Die erste VAMP-Serie war klein und nicht randomisiert; nach ASCO Post (2024) wurde sie 1964 in einem AACR-Abstract mit 25 Patienten und 60 % vollständiger Remission berichtet. Was Zubrod zuerst wollte, war Randomisierung. Welche Patienten dauerhaft geheilt waren, zeigte sich erst in langer Nachbeobachtung.
Was blieb
- Das Prinzip, Mittel mit verschiedenem Nebenwirkungsprofil in voller Dosis zusammen einzusetzen
- Nicht bei der Remission stehenzubleiben, sondern die Behandlung fortzusetzen; die Idee der Restzellen
- Vergleichende, teils placebokontrollierte Studien (in Freireichs Darstellung die Studie 6-Mercaptopurin gegen Placebo)
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Erwartung, ein gutes Mittel genüge: Resistenz und kurze Remissionen
- Die Annahme, Remission sei Heilung: verborgene Zellen und Rückfall im Nervensystem
- Die Erwartung, ein Mausmodell zeige jedes Mittel im Voraus: In Freireichs Darstellung fiel Vincristin am L1210-Maßstab durch und wirkte beim Menschen
Freis und Freireichs Weg zur Kombinationstherapie: von 1955 bis 1972. Die Achse reicht von 1955 bis 1975. Grüne Marken sind Daten, die in mehreren Quellen oder in bibliografisch geprüften Einträgen zu finden sind (Dezember 1958, Oktober 1961, 1965, Dezember 1972); der gelbe Balken ist das Intervall, in dem sich die Quellen widersprechen (Beginn von VAMP, 1961-1964); blaue Marken beruhen auf einer einzelnen Sekundärquelle, einer Erinnerung oder nur dem Jahr (1955, die Vincristin-Zeit, das Abstract von 1964). Nur mit Jahr bekannte Daten stehen in der Jahresmitte, nur mit Monat bekannte in der Monatsmitte.
Eine Serie aus zwei Universitätskliniken
Meine Quellen zeigen keine direkte Verbindung der Türkei zu dieser Arbeit der 1960er Jahre, und ich erfinde keine. Es gibt einen messbaren heutigen Datenpunkt: Die retrospektive Serie von Güneş und Kollegen in den Annals of Hematology (2014;93(10):1677-1684) verfolgte 343 Kinder mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie, die 1995-2009 an zwei Universitätskliniken in der Türkei nach dem ALL-BFM-95-Protokoll behandelt wurden. Die vollständige Remission lag bei 97 %, das ereignisfreie Fünfjahresüberleben bei 78,4 %, das Gesamtüberleben nach fünf Jahren bei 79,9 %; der Rückfall bei 14,8 %; 69 der 343 Kinder (20,1 %) verloren ihr Leben, meist durch Infektion und Rückfall; das Abstract hält fest, keines sei durch Medikamententoxizität verloren gegangen. Der Schluss ist meiner: Die Mehrmittelprotokolle dieser Serie stammen von der oben beschriebenen Idee ab; die Arbeit sagt das nicht. Zwei Zentren und ein Protokoll lassen sich nicht auf das ganze Land übertragen und nicht direkt mit dem einen Prozent von 1955 vergleichen.
Von 1955 bis heute
Was geprüft ist, was sich widerspricht
- Lesegrenze: Die ersten Primärberichte zu VAMP konnte ich nicht lesen: das AACR-Abstract von 1964 nur über die Darstellung der ASCO Post, und die Vincristin-Arbeit von Karon und Kollegen erreichte ich gar nicht (ihre Quellenangabe war nicht überprüfbar). Von den Blood-Arbeiten 1958 und 1961 wurden nur die Abstracts gelesen. Der größte Teil der Geschichte ist sekundär oder Erinnerung: das Freireich-Interview (2001), Freis Rede von 1972, die Texte in JCI und ASCO Post, das erzählende MD-Anderson-Video, das Cancer History Project.
- Beginn von VAMP: Wikipedia sagt 1961, das erzählende MD-Anderson-Video 1962, Freis Rede 1972 nennt 1963, die ASCO Post zeigt ein AACR-Abstract 1964; das Cancer History Project spricht von einer „Studie 1962". Der Kasten von gestern sagte „Mitte der 1960er", das war ungenau: 1965 ist nur das Jahr, in dem die beiden Ärzte das NCI verließen. Gelbes Intervall in der Grafik.
- Patientenzahlen und Ergebnis: Freireich sagt, 16 von 17 Kindern hätten angesprochen; die ASCO Post nennt 25 Patienten und 60 % vollständige Remission; im MD-Anderson-Video sagt Bodey, „elf" von sechzehn Patienten seien geheilt worden. Das können verschiedene Maße, Zeiträume oder Aufzeichnungen sein; ich habe sie nicht zusammengeführt.
- Erste Vincristin-Ergebnisse: „7 von 11 Kindern" steht nur in Freireichs Erinnerung von 2001; die Publikationsangabe war nicht überprüfbar.
- Etwa 90 % Remission: Frei sagt 1972 „etwa 90 %"; in der Serie von Hardisty und Kollegen 22 von 22 erstbehandelten Kindern. Zwei getrennte Quellen, verschiedene Patientengruppen.
- Dauerhafte Heilungsrate: ASCO Post (Nachruf) „Fünfjahresüberleben über 90 %"; Cancer History Project „über 75 %"; JCI „Heilungsrate näherte sich 90 %". Zeiträume und Maße können verschieden sein.
- „Weniger als 1 %" 1955 stammt nur aus dem Cancer History Project.
- Rückfall im Nervensystem und „Rand des Lebens": nur Wikipedia; nur zur Orientierung verwendet.
- Zubrods Malaria-Vergleich: nur im Text von Benz und Nathan im JCI.
- Freireichs Erinnerung „völliger Fehlschlag": nur im Interview von 2001; Zubrods Sicht ist so, wie er sie erzählt.
- MOPP und Hodgkin: Die ASCO Post 2024 berichtet 80 % vollständige Remission bei 43 Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom am NCI und sagt, das Protokoll sei im Institut scharf kritisiert worden; hier ging ich nicht darauf ein.
- Frei: geboren am 21. Februar 1924, verlor im Mai 2013 mit 89 Jahren sein Leben (JCI). Freireich: geboren am 16. März 1927, verlor am 1. Februar 2021 mit 93 Jahren an COVID-19 sein Leben (ASCO Post).
- Houston 1965: Cancer History Project, Wikipedia und ASCO Post stimmen überein.
- Serie Türkei: nur das Abstract wurde gelesen; die Namen der beiden Zentren stehen nicht im Abstract.
Die Ursachen des Krebses über ein Land hinaus zählen: die Gründung der IARC (1965)
Heute folgten wir der Geburt eines Behandlungsprinzips. Morgen sehen wir dasselbe Jahr, 1965, aber von der Behandlung zur Ursache: die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC), gegründet im Rahmen der Weltgesundheitsorganisation. An Tag 125 sahen wir Dolls und Hills Raucherbefund, an Tag 139 den Surgeon-General-Bericht von 1964, gestern und vorgestern die Spuren eines Metalls und eines Virus; morgen frage ich, warum die Frage nach dem „Warum" nicht mehr die Sache einer Nation war. Gründungsdatum, Gründer und erste Aufgaben werden morgen geprüft.
Anmerkung des Autors: Der leichte Weg für diesen Beitrag wäre gewesen zu sagen: „VAMP entstand 1965, und die Leukämie im Kindesalter wurde geheilt." Die Quellen sind verstreuter: Der Beginn schwankt zwischen 1961 und 1964, die ersten Zahlen sind klein und uneinheitlich, manche beruhen auf Erinnerungen von Jahrzehnten nach den Ereignissen, und Heilung kam erst mit später hinzugefügten Mitteln, unterstützender Therapie und langer Nachbeobachtung. VAMP hat keinen einzigen Tag, sondern den langsamen Aufbau eines Prinzips. Im Faktencheck-Kasten habe ich vermerkt, dass ich die ersten Primärberichte nicht gelesen habe.
Quellen und weiterführende Literatur
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (Abstract gelesen).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (Abstract gelesen; Autorenliste nicht überprüfbar).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (gelesen; Tabellen in der Kopie verstümmelt).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (Abstract gelesen).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. MD-Anderson-Oral-History-Interview, 30. Juli 2001. openworks.mdanderson.org (gelesen).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (gelesen).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25. Februar 2021 (gelesen).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25. September 2024 (gelesen).
- Cancer History Project. Seite zu Emil Frei III und Emil J Freireich. cancerhistoryproject.com (gelesen).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich und VAMP, Transkript des erzählenden Videos, Juni 2009 (gelesen).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B et al. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (Abstract gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (allgemeiner Kontext; der einschlägige Teil wurde in dieser Sitzung nicht gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 142 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte" und erzählt die Geburt der Kombinationschemotherapie bei der Leukämie im Kindesalter als historisches Ereignis. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um Diagnose oder Behandlungsempfehlung. Über Behandlungsentscheidungen sprechen Sie bitte mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen sind geprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle oder einer Erinnerung beruhen oder nicht gelesen werden konnten, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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