Tek İlaç Yetmediğinde: Dört İlaçlı Bir Reçete Çocukluk Lösemisini Nasıl Değiştirdi? Frei, Freireich ve VAMP (1955-1972)
Bu Makalede
Tek İlaç Yetmediğinde: Dört İlaçlı Bir Reçete Çocukluk Lösemisini Nasıl Değiştirdi? Frei, Freireich ve VAMP (1955-1972)
Dün Einhorn'un sisplatini tek başına bırakmadığını, vinblastin ve bleomisinle birleştirdiğini gördük (141. gün). Bu fikrin kökü platinde değil, bir çocuk koğuşunda yatıyor. 122. günde Farber'in aminopterinini izlemiştik: kısa süren, direnç yüzünden biten remisyonlar. Bugün aynı soruya Ulusal Kanser Enstitüsü'nde verilen yanıtı izliyoruz: tek ilaç yetmiyorsa, farklı yoldan vuran birkaç ilaç aynı anda verilebilir mi? Dün kutuda "1960'ların ortası" demiştim; kaynaklar bu çalışmanın başlangıcını 1961 ile 1964 arasına koyuyor, 1965 ise iki hekimin enstitüden ayrıldığı yıl. Çelişkiyi aşağıda açıyorum.
Sıtmaya benzeyen bir hastalık
Emil "Tom" Frei 31, Emil "Jay" Freireich 28 yaşındaydı; ikisi de 1955'te NCI'ın klinik programına katıldı (Cancer History Project). Frei'nin anma yazısında Benz ve Nathan'a göre ikisini Gordon Zubrod işe aldı ve ilaçlar çıktıkça birleştirmelerini istedi; Zubrod çocukluk lösemisini sıtmaya benzetiyordu. Aynı yazıya göre etkili kemoterapiden önce akut lösemili çocukların yaklaşık yarısı üç ay içinde yaşamını yitiriyordu. Farber'in tek ilaçlı aminopterin ve amethopterin denemeleri bazı remisyonlar sağlamış, ama direnç yüzünden çoğu kısa sürmüştü (122. gün).
Önce karşılaştırmalı çalışmalar geldi. Aralık 1958'de Blood dergisinde (cilt 13, s. 1126-1148) Frei, Holland, Schneiderman, Pinkel, Freireich ve arkadaşları 65 akut lösemili hastayı iki antimetabolit düzenine rastgele ayırdı; metotreksatın her gün ya da üç günde bir verilmesi remisyon sıklığında fark yaratmadı. Yazarların vardığı sonuç, akut lösemide karşılaştırmalı tedavi çalışmalarının hastalara görünür zarar vermeden yürütülebileceğiydi. Çalışma sürerken 17 hasta yaşamını yitirdi. Ekim 1961'de aynı dergide (cilt 18, s. 431-454) 6-merkaptopürin ve metotreksat karşılaştırıldı: akut lenfositik lösemili çocuklarda remisyon oranı birlikte verildiğinde yüzde 59, yalnız 6-merkaptopürinde yüzde 47, yalnız metotreksatta yüzde 29'du. Ortanca remisyon süresi üç grupta da 4-5 ay, ortanca sağkalım 9 aydı.
Şöyle okunmalı: iki ilaçlı birleşim remisyon oranını yalnız metotreksata göre yaklaşık iki katına, yalnız 6-merkaptopürine göre 12 puan yukarı çıkarmış, ama ufku değiştirmemişti. Yazarlar birleşim sonucunun iki ilacın bağımsız etki etmesiyle beklenen düzeyde olduğunu belirtiyor. İki ilacın yan etkisi de benzerdi (kemik iliği ve sindirim sistemi). Yeni bir şeye gerek vardı.
Cetvelden geçmeyen bir ilaç
Freireich'in 2001'de MD Anderson için verdiği söyleşiye göre ilaç Eli Lilly'den Irv Johnson'la geldi: şirket cezayir menekşesi (Vinca rosea) alkaloitlerini ayıklıyordu. Vinkristin fare lösemisi P388'e etkiliydi, L1210'a değil. Freireich, ilacı 1960 ya da 1961 dolayında Zubrod'a götürdüğünü, Zubrod'un L1210 ölçütüne göre bunu tam bir fiyasko saydığını, kendisinin ise çocukların başka seçeneği olmadığını söyleyerek kişisel sorumluluğuyla çalışma izni aldığını anlatıyor. İlk 11 çocuğun 7'sinde yalnız vinkristinle tam remisyon görüldüğünü de ekliyor. Bunlar onlarca yıl sonraki anılar; birincil rapora ulaşamadım.
Frei'nin 1972 başkanlık konuşmasına göre vinkristin ile prednizon çocukluk akut lenfositik lösemisinde yaklaşık yüzde 90 remisyon veriyordu. Bağımsız bir doğrulama da var: Hardisty, McElwain ve Darby'nin BMJ'de (1969) bildirdiği serinin ilk tedavide olan 22 akut lenfoblastik lösemili çocuğunun hepsinde tam remisyon oldu. Remisyon, kür değildi; ama sıçrama gerçekti.
Dört ilacı aynı anda vermek
Freireich'e göre fikir basitti: hücreyi farklı yoldan yıkan, farklı yan etki bırakan dört ilaç (vinkristin, amethopterin yani metotreksat, merkaptopürin, prednizon) aynı anda verilirse etkileri toplanabilirdi. Meslektaşları bunu pervasızlık saydı; kendisine deli dediklerini anlatıyor, birçoğu kanserin yalnız cerrahi ve radyoterapiyle tedavi edilebileceğine inanıyordu. Zubrod rahatsız oldu, önce randomize çalışma istiyordu; onay kurul süreciyle, Zubrod ve Mider'in katılımıyla geldi. Freireich her salı ve perşembe ailelerle oturup anlatıyordu. Ona göre ardışık 17 tedavi görmemiş çocuktan 16'sı iki üç hafta içinde yanıt verdi.
Sınır: bu, olaylardan onlarca yıl sonra bir tarafın anlatısı. Rakamlar başka kaynaklarda farklı (aşağıdaki fact-check kutusuna bakın).
Neden dört ilaç? Farklı yan etki, tam doz
Frei'nin 1972 konuşmasındaki çıkarım şuydu: dozu sınırlayan yan etkileri farklı olan ilaçlar tam dozda bir arada verilebilir; yan etkileri örtüşenler (metotreksat ile 6-merkaptopürin gibi) birlikte verildiğinde dozlarını kısmak gerekir ve etki zayıflar. VAMP bu mantığa dayanıyordu. Aynı konuşmada VAMP'ın 1963'te Freireich ve arkadaşlarınca, beş adet 10 günlük kür olarak başlatıldığı, ölçütün ise "bakım tedavisi verilmeden remisyon süresi" olduğu yazıyor; VAMP tek ilaçlardan anlamlı biçimde uzun remisyon verdi. Frei'nin konuşmasında sayılan üç ilerlemeden biri "üstel buzdağı" modeliydi: tümör hücresi sayısı üstel biçimde düştüğü için, remisyon göründüğünde hücrelerin hepsi gitmiş olmaz. Fare lösemisi L1210'u birleşik ilaçla iyileştirdiğini 1964'e kadar bildiren Skipper'in çalışmaları da bu çizgiye uyuyordu (ASCO Post, 2024).
Remisyon kür değildir, bedel ağırdı, destek tedavi olmadan olmazdı
Göreli ve mutlak etki birlikte okunmalı: 1955'te çocukluk lösemisinde uzun süre yaşayan hasta yüzde 1'in altındaydı (Cancer History Project); Freireich'in veda yazısını yazanlar bugün akut lenfoblastik lösemili çocuklarda beş yıllık sağkalımın yüzde 90'ı aştığını belirtiyor (ASCO Post, 2021). Bu sıçrama VAMP'ın tek başına eseri değil: Frei'nin veda yazısı, sonradan eklenen adriyamisin ve asparaginazın kür oranını yüzde 90'a yaklaştırdığını söylüyor (JCI, 2013). 1970'e gelindiğinde birleşik kemoterapinin çocukluk lösemisini iyileştirdiği kabul görüyordu; bunda trombosit transfüzyonu ve temiz hava odaları da payı vardı (ASCO Post, 2024). Freireich 1975'te bile bilim insanlarının kemoterapinin lösemiyi iyileştirip iyileştirmediğini tartıştığını söylüyor (Cancer History Project).
Bedel: Çocuklar ilaçlarla yaşamın sınırına kadar getiriliyor, kemik iliği birkaç hafta sonra toparlanıyordu; ilaçların hiçbiri kan-beyin bariyerini geçmediği için hastalık sıklıkla sinir sisteminde nüks ediyor ve bu nüks yaklaşık yüzde 5 hasta dışında hepsinde yaşam kaybına yol açıyordu (yalnızca Vikipedi; yalnızca yön göstermek için). Karşı çıkışlar da vardı: Amerikan Akut Lösemi Grubu (ALGB) başta VAMP tarzı protokollerin geniş uygulanmasını fazla riskli bularak veto etti, Farber birleşik ilaçlara karşı konuştu (ASCO Post, 2024); Bodey, ilk dönemde bu yaklaşımın ahlaka aykırı bulunduğunu anlatıyor (MD Anderson, 2009 anlatı videosu). Başarının bir yarısı destek tedavideydi: Freireich trombosit transfüzyonuyla kanamaya bağlı yaşam kaybının esasen ortadan kalktığını söylüyor; bu kendi değerlendirmesi.
Kanıt sınırı: İlk VAMP serisi küçük ve randomize değildi; ASCO Post'un 2024 yazısına göre 1964'te AACR özetinde 25 hastayla, yüzde 60 tam remisyon olarak bildirildi. Zubrod'un istediği önce randomizasyondu. Hangi hastanın kalıcı iyileştiği ancak uzun izlemle belli oldu.
Kalan
- Farklı yan etki profilli ilaçları tam dozda bir arada kullanma ilkesi
- Remisyonda durmayıp tedaviyi sürdürme; kalan hücre fikri
- Karşılaştırmalı, bazen placebo kontrollü klinik çalışma (Freireich'in anlatısına göre 6-merkaptopürin ile placebo çalışması)
Düşen ya da sınırlanan
- "Tek iyi ilaç yeter" beklentisi: dirençle kısa remisyon
- "Remisyon kürdür" varsayımı: gizli kalan hücre ve sinir sistemi nüksü
- "Fare modeli her ilacı önceden gösterir" beklentisi: Freireich'in anlatısında vinkristin L1210 ölçütünü geçemedi, insanda etkili çıktı
Frei ve Freireich'in birleşik tedaviye giden yolu: 1955'ten 1972'ye. Eksen 1955'ten 1975'e uzanır. Yeşil işaretler birden çok kaynakta ya da bibliyografik olarak doğrulanmış kayıtlardır (Aralık 1958, Ekim 1961, 1965, Aralık 1972); sarı çubuk kaynakların çeliştiği aralıktır (VAMP'ın başlangıcı, 1961-1964); mavi işaretler tek ikincil kaynağa, anıya ya da yalnız yıla dayanır (1955, vinkristin dönemi, 1964 özeti). Yalnız yılı bilinenler yıl ortasına, yalnız ayı bilinenler ay ortasına çizildi.
İki üniversite hastanesinden bir seri
Kaynaklarım 1960'lardaki bu çalışmayla Türkiye arasında doğrudan bir bağ göstermiyor ve uydurmuyorum. Ölçülebilir bir bugünkü veri noktası var: Güneş ve arkadaşlarının Annals of Hematology'de (2014;93(10):1677-1684) yayımlanan geriye dönük serisi, Türkiye'de iki üniversite hastanesinde 1995-2009'da tedavi edilen 343 yeni tanılı çocuk akut lenfoblastik lösemisini ALL-BFM 95 protokolüyle izliyor. Tam remisyon yüzde 97, beş yıllık olaysız sağkalım yüzde 78,4, beş yıllık genel sağkalım yüzde 79,9; nüks yüzde 14,8; 343 çocuğun 69'u (yüzde 20,1) yaşamını yitirmiş, çoğu enfeksiyon ve nüks nedeniyle; özet ilaç toksisitesine bağlı yaşam kaybı olmadığını belirtiyor. Çıkarım benim: bu serideki çok ilaçlı protokollerin soyu, yukarıda anlatılan fikre uzanıyor; makale bunu söylemiyor. Tek merkez çifti ve tek protokol olduğu için ülke geneline taşınamaz ve 1955'in yüzde 1'iyle doğrudan kıyaslanamaz.
1955'ten bugüne
Neyin doğrulandığı, neyin çeliştiği
- Okuma sınırı: VAMP'ın ilk birincil raporlarını okuyamadım: 1964 AACR özetine yalnız ASCO Post'un anlatımıyla, Karon ve arkadaşlarının vinkristin makalesine hiç ulaşamadım (künyesi doğrulanamadı). 1958 ve 1961 Blood makaleleri için yalnız özetler okundu. Hikâyenin büyük kısmı ikincil ya da anı niteliğinde: Freireich söyleşisi (2001), Frei'nin 1972 konuşması, JCI ve ASCO Post yazıları, MD Anderson anlatı videosu, Cancer History Project.
- VAMP'ın başlangıcı: Vikipedi 1961, MD Anderson anlatı videosu 1962, Frei'nin 1972 konuşması 1963, ASCO Post AACR özetini 1964 gösterir; Cancer History Project "1962 çalışması" der. Dünkü yarın kutusundaki "1960'ların ortası" gevşek bir ifadeydi: 1965 yalnız iki hekimin NCI'dan ayrılış yılıdır. Grafikte sarı aralık.
- Hasta sayısı ve sonuç: Freireich 17 çocuktan 16'sının yanıt verdiğini söylüyor; ASCO Post 25 hasta ve yüzde 60 tam remisyon; MD Anderson videosunda Bodey on altı hastadan "on biri"nin iyileştiğini söylüyor. Bunlar farklı ölçütler, farklı dönemler ya da farklı kayıtlar olabilir; birleştirmedim.
- Vinkristin ilk sonuçları: "11 çocuğun 7'si" yalnız Freireich'in 2001 anısında; yayın künyesi doğrulanamadı.
- Yaklaşık yüzde 90 remisyon: Frei 1972'de "yaklaşık yüzde 90" diyor; Hardisty ve arkadaşlarının serisinde ilk tedavide 22 çocuğun 22'si. İki ayrı kaynak, farklı hasta grupları.
- Kalıcı kür oranı: ASCO Post (veda yazısı) "yüzde 90'ın üzerinde beş yıllık sağkalım"; Cancer History Project "yüzde 75'in üzerinde"; JCI "kür oranı yüzde 90'a yaklaştı". Dönemler ve ölçütler farklı olabilir.
- 1955'te "yüzde 1" yalnız Cancer History Project'te.
- Sinir sistemi nüksü ve "yaşamın sınırı": yalnız Vikipedi; yalnız yön göstermek için kullandım.
- Zubrod'un sıtma benzetmesi: sıtma benzetmesi yalnız JCI'daki Benz-Nathan yazısında.
- Freireich'in "tam başarısızlık" anısı: yalnız 2001 söyleşisinde; Zubrod'un görüşü onun anlatımıyla.
- MOPP ve Hodgkin: ASCO Post 2024, NCI'da 43 gelişmiş Hodgkin hastasında yüzde 80 tam remisyonu ve protokolün kurum içinde şiddetle eleştirildiğini yazar; bu yazıda ayrıntıya girmedim.
- Frei: 21 Şubat 1924'te doğdu, Mayıs 2013'te 89 yaşında yaşamını yitirdi (JCI). Freireich: 16 Mart 1927'de doğdu, 1 Şubat 2021'de 93 yaşında COVID-19'dan yaşamını yitirdi (ASCO Post).
- 1965'te Houston: Cancer History Project, Vikipedi ve ASCO Post tutarlı.
- Türkiye serisi: yalnız özet okundu; iki merkezin adı özette yok.
Kanserin nedenlerini bir ülkenin dışında saymak: IARC'ın kuruluşu (1965)
Bugün bir tedavi ilkesinin doğuşunu izledik. Yarın aynı yıla, 1965'e, bu sefer tedaviden nedene bakıyoruz: Dünya Sağlık Örgütü'nün bünyesinde kurulan Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC). 125. günde Doll ve Hill'in sigara bulgusunu, 139. günde 1964 Surgeon General raporunu, dün ve önceki gün virüs ve metal izlerini gördük; yarın "neden" sorusunun neden bir ulusun işi olmaktan çıktığını soracağım. Kuruluş tarihi, kurucu adlar ve ilk işlevler yarın doğrulanacak.
Yazarın notu: Kolay yol "VAMP 1965'te doğdu ve çocukluk lösemisi iyileşti" demek olurdu. Kaynaklar daha dağınık: başlangıç 1961 ile 1964 arasında dalgalanıyor, ilk rakamlar küçük ve çeşitli, bir kısmı olaylardan onlarca yıl sonraki anılara dayanıyor; kür ise ancak sonradan eklenen ilaçlar, destek tedavi ve uzun izlemle gerçekleşti. VAMP'ın tek bir günü yok, bir ilkenin yavaş kurulması var. İlk birincil raporları okumadığımı fact-check kutusunda yazdım.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (özet okundu).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (özet okundu; yazar listesi doğrulanamadı).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (okundu; tablolar bozuk kopyada).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (özet okundu).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. MD Anderson sözlü tarih söyleşisi, 30 Temmuz 2001. openworks.mdanderson.org (okundu).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (okundu).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 Şubat 2021 (okundu).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 Eylül 2024 (okundu).
- Cancer History Project. Emil Frei III ve Emil J Freireich sayfası. cancerhistoryproject.com (okundu).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich ve VAMP, anlatı videosu transkripti, Haziran 2009 (okundu).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B ve ark. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (özet okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (genel bağlam; ilgili kısım bu oturumda okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 142. günüdür ve çocukluk lösemisinde birleşik kemoterapinin doğuşunu tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa ya da anıya dayanan ve okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
