1965 Eşiğinde Bir Duraklama: Kanser Tıbbının Bilançosu
Bu Makalede
1965 Eşiğinde Bir Duraklama: Kanser Tıbbının Bilançosu
Dün IARC'ın kuruluşuna baktık (143. gün) ve bugün durup defteri açıyoruz. Son bilançoyu 100. günde çıkarmıştık: yerel iki sütun (cerrahi ve radyoterapi) ile filizlenen sistemik tedavi. O günden bu yana 44 gün ve 1896'dan 1965'e uzanan bir zincir geçti. Bir bilanço rakam ister; o yüzden en başta bir sınırı söylüyorum: 1965 için tek bir ülkenin genel kanser sağkalımını doğrulayamadım. Elimdeki en eski doğrulanmış genel rakam, 1974-1976 için yetişkinlerde yaklaşık yüzde 50 (ABD, NIH bilgi sayfası). Bu yüzden bilançoyu tek bir sayıyla değil, tek tek hastalıklardan ve o hastalıklarda kanıtın ne zaman geldiğinden kuruyorum.
1965'te elde ne vardı?
Seriyi izleyenler sütunları tanır. Cerrahi: Wertheim'in radikal histerektomisi (93. gün) ve Patey'in "daha az kesmek" yönündeki modifiye mastektomisi (104. gün). Radyoterapi: Röntgen ışınlarının ve radyumun kullanıma girişi (92. ve 94. gün) ile bedelinin görünür olması (95. gün). Hormonlar: Beatson'ın yumurtalık çıkarımı (91. gün), Lacassagne'ın deneyleri (105. gün) ve Huggins'in prostat çalışması (112. gün). İlaçlar: Ehrlich'in "sihirli mermi" fikrinden (96. gün) azotlu hardalın ilk hastasına (115. gün), Farber'in çocuk koğuşuna (122. gün), Min Chiu Li'nin koryokarsinom çalışmasına (132. gün) ve geçen haftalardaki birleşik tedavi öykülerine (141. ve 142. gün) kadar. Beşinci sütun nedenlerdir: Doll ve Hill'in sigara bulgusu (125. gün), 1964 Surgeon General raporu (139. gün), virüsler (97. ve 140. gün) ve dün anlatılan, nedenleri ülkeler arasında sayacak kurum (143. gün).
Bu liste bir yetenek listesidir; bir başarı listesi değil. İki ayrı soruyu karıştırmamak gerekiyor: bir tedavinin bir hastalıkta yanıt vermesi ayrı, hastaların çoğunun o hastalıktan kurtulması ayrı. 1965'te ikincisi, birkaç istisna dışında, kuraldan çok istisnaydı. Bunu hastalık hastalık göstermek için iki konuya bakıyorum: Hodgkin hastalığı ve çocuklarda Wilms tümörü.
335 çocuğun kaydı
Ledlie, Mynors, Draper ve Gorbach'ın 24 Ekim 1970'te British Medical Journal'da yayımlanan çözümlemesi, 1962-1966 yıllarında İngiltere ve Galler'de görülen 335 Wilms tümörü olgusunu inceler. Özete göre sonuç, ilk ameliyattaki evreye ve uzak yayılım olup olmadığına bağlıydı. Böbreği çıkarılan çocuklarda üç yıllık sağkalım yüzde 35'ti; böbreği çıkarılmayan hiçbir çocuk sağ kalmamıştı. Nüks üçte ikiye yakın olguda görülmüş, hemen her zaman ilk tedaviden sonraki iki yıl içinde ortaya çıkmış, nüks eden grupta üç yıllık sağkalım yüzde 11 bulunmuştu. Yazarlar aktinomisin D'ye atfedilebilecek çok az bir sağkalım artışı görmüşlerdi ve kontrollü çalışma istiyorlardı.
Bu bir ülke kaydıdır; bir merkezin en iyi sonuçları değil. Bilançoda çoğu zaman eksik olan şey budur: birkaç merkezin parlak serileri ile bir ülkenin tamamının deneyimi aynı rakam değildir.
"Tedavi edilebilir" ne demek? Remisyon, sağkalım, kür
Üç kavramı ayıralım. Remisyon, hastalık belirtilerinin ve bulgularının kaybolmasıdır; yeniden ortaya çıkabilir. Sağkalım oranı, belirli bir sürede (örneğin üç ya da beş yıl) yaşayanların oranıdır; kimin sayıldığına (ülke kaydı mı, tek merkezin seçilmiş hastaları mı) bağlıdır. Kür ise hastalığın hiç dönmemesidir ve ancak yıllar sonra, uzun takiple söylenebilir. Aynı hastalık için bu üç sözcüğün ayrı rakamları vardır. 142. günde anlattığımız çocukluk çağı lösemisinde 1960'larda gördüğümüz şey remisyondu; kür, birleşik tedavinin ve destek bakımının yıllar içinde birikmesiyle geldi.
Eşikte bir deney: Hodgkin hastalığı
Bir derleme makaleye göre Hodgkin lenfoma, birleşik kemoterapiden önce ağırlıkla tedavi edilemeyen ve yaşam kaybına yol açan bir hastalıktı; erken evrelerdeki hastaların bir kısmı radyoterapiyle iyileşiyordu (rakam ve tarih verilmiyor). NCI'da Vincent DeVita ve arkadaşları 1964'te ileri evre Hodgkin hastalığı için dört ilaçlı bir rejim denemeye başladı: mekloretamin, Oncovin (vinkristin), prokarbazin ve prednizon. Adını, OncLive'a göre, NCI'daki yöneticisi Emil Frei III önerdi: MOPP. OncLive'a göre ilk 43 hastanın 36'sı altı ay içinde tam remisyona girdi (36/43, yaklaşık yüzde 84), sonuçlar ilk kez 1967'de bildirildi. Kapsamlı yayın 1970'te geldi (DeVita, Serpick, Carbone; Annals of Internal Medicine). Bir derlemenin aktardığına göre, ilk 43 hastayı da içeren 188 hastalık serinin 20 yıllık takibinde (Longo ve arkadaşları, 1986) tam yanıt oranı yüzde 84, on yıldan uzun süre hastalıksız kalanların oranı yüzde 66'ydı.
Zamanlamaya dikkat edelim. Rejim 1965'te zaten deneniyordu; ama 1965'te bilinen şey, ilk hastalardaki remisyonlardı. On yıllık hastalıksız yaşam rakamı 1986'da yayımlandı. Yani 1965'in bilançosu, sonradan yazılacak kanıtın henüz yazılmadığı bir bilançodur.
Aynı dönemin iki çocuk serisi
Wilms tümöründe aynı döneme ait iki çalışma farklı bir tablo çizer. Ledlie ve arkadaşlarının ülke serisinde (1962-1966) aktinomisin D'nin katkısı çok azdı. Jenkin, Jeffs, Stephens ve Sonley'in Canadian Medical Association Journal'da 17 Temmuz 1976'da yayımlanan çalışmasında ise 1963-1968'de tedavi edilen çocuklarda beş yıllık hastalıksız sağkalım yüzde 49, genel sağkalım yüzde 70'ti; 1969-1974'te tedavi edilen 49 seçilmemiş çocukta bunlar yüzde 78 ve yüzde 81 oldu. Yazarlar iyileşmeyi ek (adjuvan) aktinomisin D ve vinkristine bağlıyor. Mutlak fark: hastalıksız sağkalımda 29 puan, genel sağkalımda 11 puan; göreli fark yaklaşık yüzde 59 ve yüzde 16 (hesaplar bana ait).
Bu iki çalışma doğrudan karşılaştırılamaz: biri ülke kaydı ve üç yıllık sağkalım, öbürü bir tedavi serisi ve beş yıllık sağkalım; üstelik dönemler ve tedaviler farklı. Benim okumam şu: 1965'in "tedavi edilebilir" tablosunda, merkez serilerinin umut verici sonuçları ile ülke genelinde gerçekleşenler arasında bir aralık vardı, ve bu aralığı ancak sonraki kontrollü çalışmalar daralttı. Bu çıkarımı kanıt değil, yorum olarak işaretliyorum.
Bilançonun öbür sütunu: bedel ve sınırlar
Aynı Wilms çalışması bir bedeli de kaydeder: tüm akciğer ışınlaması ile sürdürülen aktinomisin D ve vinkristin, akciğer metastazlarında aşırı toksik bulunmuştu; 11 hastanın 5'inde akut yaygın pnömoni gelişmiş, bunlardan 3'ü yaşamını yitirmişti. MOPP için bir derleme önemli kan toksisitesini, kısırlığı ve ikincil lösemi riskini anıyor (oranlar verilmiyor). Yani her kazanım, o günün hastaları için bir bedelle birlikte geldi.
İkinci sınır veridir. 1965 için ülke genelinde, tüm kanserler için doğrulanmış bir sağkalım rakamı elimde yok. Doğrulanmış en eski genel rakam 1974-1976'ya ait: yetişkinlerde yaklaşık yüzde 50; çocukluk çağı kanserlerinde yüzde 50'nin altı (NIH bilgi sayfası, Eylül 2006 güncellemesi). Bu rakamlar 1965'e geri yansıtılamaz. Üçüncü sınır, "hangi hastalık ne zaman tedavi edilebilir sayıldı?" sorusunun tek bir yanıtı olmamasıdır; koryokarsinomu 132. günde, çocukluk çağı lösemisini 142. günde ele aldık, ve her birinde "tedavi" kelimesi başka bir şey demekti.
1965'ten sonra kalan
- Birleşik tedavi ilkesi: farklı yan etki profilli ilaçları birlikte vermek (142. gün)
- Nedenleri ülkeler arasında karşılaştırarak saymak (143. gün)
- Kontrollü karşılaştırma isteği: Ledlie ve arkadaşlarının çağrısı
Düşen ya da zayıflayan
- "Tek yöntem yeter" beklentisi: cerrahi, ışın ya da ilaç tek başına
- Remisyonu kür saymak: sonradan uzun takip gerekti
- Seçilmiş merkez serisini ülke deneyimi sanmak
1965'in iki yanı: kanıt ne zaman geldi? Eksen 1962'den 1977'ye uzanır. Yeşil işaretler bibliyografik kaydı doğrulanmış ya da birden çok kaynakta teyit edilen tarihlerdir; mavi işaretler tek ikincil kaynağa dayanır (1965'te Türkiye'de kemoterapinin başlaması, MOPP'un 1967'deki ilk raporu). Geniş yeşil çubuklar tedavi dönemlerini gösterir. Yalnızca yılı bilinen tarihler yıl ortasına çizilmiştir.
İstanbul'da radyum, kemoterapi ve ilk konsey
Kösebay ve Göker'in Türkiye'de jinekolojik onkolojinin tarihçesine ilişkin makalesine göre, İstanbul Belediyesi'nin katkısıyla ilk radyum alımı 1926'da yapıldı ve sonuçlar 1929 Milli Türk Tıp Kongresi'nde sunuldu. Aynı makale 1965'te Dr. İmer Adalı'nın İstanbul'daki Onkoloji Enstitüsü'ne katıldığını ve Dr. Metin Aran ile birlikte Türkiye'ye kemoterapiyi getirdiğini aktarır. 1968'de Hacettepe'de kadın doğum uzmanları, patologlar, tıbbi onkologlar ve radyasyon onkologlarından oluşan bir onkoloji konseyi kuruldu; 1972'de Hacettepe'de iç hastalıkları içinde tıbbi onkoloji dalı Prof. Dr. Dinçer Fırat'ın yönetiminde açıldı ve iki kobalt-60 cihazı alındı. Dolayısıyla Türkiye'nin 1965'teki bilançosu, aynı yılın dünya bilançosunun bir yansıması değil, yeni başlayan bir hikâye: radyum zaten vardı, kemoterapi yeni giriyor, çok disiplinli konsey üç yıl sonra geliyor. Bu bilgilerin hepsi tek bir ikincil kaynaktan ve ben makalenin tamamını değil, bir özet aracı üzerinden okuduğum kısmını kullandım.
1896'dan bugüne
Doğrulananlar ve belirsiz kalanlar
- Genel sağkalım rakamı: 1965 için ülke genelinde tüm kanserler sağkalımı doğrulanamadı. NIH bilgi sayfası (arşiv kopyası, Eylül 2006 güncellemesi) 1974-1976 için yetişkinlerde yüzde 50 veriyor; 1960'lara ait rakam sayfada yok. 1960'lara ait bir rakam bu kaynakta yok; hatırladığım bir rakamı doğrulayamadığım için yazmadım.
- Wilms, ülke serisi: Ledlie ve ark., BMJ 1970 (4:195-), 335 olgu, 1962-66; yalnızca özet okundu. Sayfa sonu ve radyoterapi ayrıntıları özette yok.
- Wilms, tedavi serisi: Jenkin ve ark., CMAJ 1976;115(2):136-140; yalnızca özet okundu. 1969-74 grubu 49 çocuk; 1963-68 grubunun büyüklüğü özette yok.
- Karşılaştırma uyarısı: iki çalışma farklı kayıt türü, sağkalım süresi ve dönemdir; göreli yüzde farkları (yaklaşık yüzde 59 ve yüzde 16) benim hesabımdır.
- MOPP başlangıcı: 1964 (OncLive ve "Historical Bibliography" girişi); ilk rapor 1967 (yalnızca OncLive; derginin adı verilmiyor); kapsamlı yayın 1970, Ann Intern Med 73(6):881-895 (bibliyografik kayıt okundu; özet okunmadı).
- "36 / 43" ve "yüzde 80": OncLive özette "yüzde 80" diyor ve 36/43'ü (yaklaşık yüzde 84) vermesine rağmen ikisini uzlaştırmıyor. Ben 36/43'ü esas aldım.
- 188 hasta, 20 yıl: "yüzde 84 tam yanıt, yüzde 66 on yıldan uzun hastalıksız" bir derlemeden aktarıldı; Longo ve ark., J Clin Oncol 1986;4(9):1295-1306 yalnızca bu derlemede atıf olarak görüldü, kendisi okunmadı. Derlemenin başlık ve yazar bilgisini çıkaramadım.
- Radyoterapiyle erken evre Hodgkin: aynı derlemede rakamsız ve tarihsiz geçiyor; Peters ve Kaplan'ın katkısı bu kaynakta yok.
- Frei'nin MOPP adı: OncLive; başka kaynakla doğrulanmadı.
- Koryokarsinom ve çocukluk çağı lösemisi: 132. ve 142. günlerde ele alındı; bu yazıda yeniden doğrulanmadı.
- Türkiye: Kösebay D, Göker B. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2012-2:31-49; tek ikincil kaynak, bir özet aracıyla okundu. İmer Adalı ve Metin Aran'ın 1965'te kemoterapiyi "getirdiği" ifadesi makaleye ait; Türkiye'de ilk kemoterapi uygulaması için başka kaynak bulamadım. Bir öğrenci projesinin özeti Türk Kanser Derneği'nin 1964'te kurulduğunu söylüyor; başka kaynakla doğrulanmadığı için yazıya almadım.
- Dünkü kutu: 143. günün "yarın" kutusunda 100. günün "iki sütun" tablosunun güncelleneceğini söylemiştim; bu yazı bunu hastalık düzeyinde yapıyor, 100. günün metnini yeniden okumadım.
İki Ödül, Elli Beş Yıl: 1966 Nobel'i, Rous ve Huggins
Bugün 1965'in eşiğinde durduk. Yarın bir yıl ileri gidiyoruz: 1966 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, bir tavuk sarkomuyla 1911'de virüs fikrini ortaya atan Peyton Rous (97. gün) ile prostat kanserinde hormon tedavisini bulan Charles Huggins (112. gün) arasında paylaşıldı. Ödülün duyuru tarihini, gerekçe metnini ve iki ismin ödüle giden yolunu yarın doğrulayacağım; Rous için "reddedilen öncü" motifinin bir kez daha nasıl işlediğine de bakacağım.
Yazarın notu: Bu bilançonun kolay yolu, "1965'te şu kadar yüzde sağkalım vardı" diye bir rakam yazmaktı. O rakamı doğrulayamadım ve uydurmadım. Onun yerine, kanıtın ne zaman geldiğini gösteren iki hastalıktan gidiyorum ve bunların da çoğunu özetlerden okuduğumu açıkça belirtiyorum. Yani bu yazı bir istatistik değil, kayıtlarla yapılmış bir okuma; ve o okumanın en güçlü bulgusu, 1965'in bilançosunun bir kısmının 1970'te ve 1976'da yazılmış olması.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Ledlie EM, Mynors LS, Draper GJ, Gorbach PD. Natural history and treatment of Wilms's tumour: an analysis of 335 cases occurring in England and Wales 1962-6. Br Med J 1970;4(5729):195-. doi:10.1136/bmj.4.5729.195 (özet okundu).
- Jenkin RD, Jeffs RD, Stephens CA, Sonley MJ. Wilms' tumour: adjuvant treatment with actinomycin D and vincristine. Can Med Assoc J 1976;115(2):136-140. PMC1878570 (özet okundu).
- DeVita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1970;73(6):881-895. doi:10.7326/0003-4819-73-6-881 (bibliyografik kayıt okundu; özet okunmadı).
- Longo DL et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1986;4(9):1295-1306 (yalnızca bir derlemedeki atıf olarak görüldü; kendisi okunmadı).
- OncLive. How a bold thinker helped introduce chemotherapy combinations to cancer therapy. onclive.com (okundu).
- Haematologica. Hodgkin lenfoma tedavisinin tarihçesini anlatan derleme, haematologica.org/article/view/11705 (okundu; başlık ve yazar bilgisi çıkarılamadı).
- NIH. Cancer fact sheet (Eylül 2006 güncellemesi), arşiv kopyası: webarchive.library.unt.edu (okundu).
- Kösebay D, Göker B. Dünyada ve Türkiye'de jinekolojik onkolojinin tarihçesi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2012;(2):31-49 (bir özet aracıyla okundu). dergipark.org.tr/download/article-file/439462.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (genel bağlam; bu konudaki kısmı bu oturumda okunmadı).
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 144. günüdür ve 1965 eşiğinde kanser tıbbının durumunu tarihsel bir okuma olarak sunar. İçerik tarihî-popülerdir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; tek ikincil kaynağa, yalnızca özete ya da okunamayan metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
