Eine Pause an der Schwelle von 1965: Die Bilanz der Krebsmedizin
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Eine Pause an der Schwelle von 1965: Die Bilanz der Krebsmedizin
Gestern haben wir die Gründung der IARC betrachtet (Tag 143), und heute halten wir inne und schlagen das Hauptbuch auf. Die letzte Bilanz haben wir an Tag 100 gezogen: zwei lokale Säulen (Chirurgie und Strahlentherapie) und eine keimende systemische Behandlung. Seitdem sind 44 Tage vergangen, dazu eine Kette von 1896 bis 1965. Eine Bilanz braucht Zahlen, deshalb nenne ich gleich zu Beginn eine Grenze: Für 1965 konnte ich das Gesamtüberleben bei Krebs keines einzelnen Landes überprüfen. Die früheste von mir geprüfte Gesamtzahl betrifft 1974-1976, etwa 50 Prozent bei Erwachsenen (USA, NIH-Informationsblatt). Ich baue die Bilanz also nicht auf einer einzigen Zahl auf, sondern auf einzelnen Erkrankungen und darauf, wann bei ihnen die Evidenz kam.
Was war 1965 in der Hand?
Wer die Serie verfolgt, kennt die Spalten. Chirurgie: Wertheims radikale Hysterektomie (Tag 93) und Pateys modifizierte Mastektomie, die auf „weniger schneiden“ zielte (Tag 104). Strahlentherapie: der Einzug von Röntgenstrahlen und Radium (Tage 92 und 94) und das Sichtbarwerden des Preises (Tag 95). Hormone: Beatsons Ovarienentfernung (Tag 91), Lacassagnes Experimente (Tag 105) und Huggins' Prostataarbeit (Tag 112). Medikamente: von Ehrlichs Idee der „Zauberkugel“ (Tag 96) über die erste Patientin mit Stickstofflost (Tag 115), Farbers Kinderstation (Tag 122) und Min Chiu Lis Arbeit zum Chorionkarzinom (Tag 132) bis zu den Geschichten der Kombinationstherapie der letzten Wochen (Tage 141 und 142). Die fünfte Spalte sind die Ursachen: Doll und Hills Befund zu Zigaretten (Tag 125), der Bericht des Surgeon General von 1964 (Tag 139), Viren (Tage 97 und 140) und, wie gestern erzählt, die Einrichtung, die Ursachen über Ländergrenzen hinweg zählen sollte (Tag 143).
Diese Liste ist eine Liste von Fähigkeiten, keine Liste von Erfolgen. Zwei getrennte Fragen dürfen nicht vermischt werden: Dass eine Behandlung bei einer Erkrankung ein Ansprechen bewirkt, ist eines; dass die meisten Patientinnen und Patienten diese Erkrankung überleben, ein anderes. 1965 war das Zweite, von wenigen Ausnahmen abgesehen, eher die Ausnahme als die Regel. Um das Erkrankung für Erkrankung zu zeigen, betrachte ich zwei Themen: den Morbus Hodgkin und den Wilms-Tumor bei Kindern.
Die Aufzeichnung von 335 Kindern
Die Analyse von Ledlie, Mynors, Draper und Gorbach, am 24. Oktober 1970 im British Medical Journal veröffentlicht, untersucht 335 Fälle von Wilms-Tumor, die 1962-1966 in England und Wales auftraten. Nach der Zusammenfassung hing der Ausgang vom Stadium bei der ersten Operation und davon ab, ob Metastasen aufgetreten waren. Das Dreijahresüberleben betrug bei Kindern, deren Niere entfernt wurde, 35 Prozent; kein Kind, dessen Niere nicht entfernt wurde, überlebte. Ein Rezidiv trat bei etwa zwei Dritteln der Fälle auf, fast immer innerhalb von zwei Jahren nach der ersten Behandlung, und das Dreijahresüberleben in der Rezidivgruppe lag bei 11 Prozent. Die Autoren sahen eine sehr geringe Überlebensverbesserung, die Actinomycin D zuzuschreiben wäre, und forderten kontrollierte Studien.
Dies ist eine nationale Aufzeichnung, nicht die besten Ergebnisse eines Zentrums. Das fehlt in einer Bilanz oft: Die glänzenden Serien weniger Zentren und die Erfahrung eines ganzen Landes sind nicht dieselbe Zahl.
Was heißt „behandelbar“? Remission, Überleben, Heilung
Trennen wir drei Begriffe. Remission ist das Verschwinden von Zeichen und Befunden der Erkrankung; sie kann zurückkehren. Die Überlebensrate ist der Anteil der zu einem bestimmten Zeitpunkt (etwa nach drei oder fünf Jahren) Lebenden; sie hängt davon ab, wer gezählt wird (ein nationales Register oder die ausgewählten Patienten eines Zentrums). Heilung heißt, dass die Erkrankung nie zurückkehrt, und das lässt sich erst nach Jahren mit langer Nachbeobachtung sagen. Für dieselbe Erkrankung haben diese drei Wörter verschiedene Zahlen. Bei der Leukämie im Kindesalter, die wir an Tag 142 beschrieben haben, sahen wir in den 1960er Jahren eine Remission; die Heilung kam, als sich Kombinationsbehandlung und Supportivtherapie über die Jahre anhäuften.
Ein Versuch an der Schwelle: Morbus Hodgkin
Nach einem Übersichtsartikel war das Hodgkin-Lymphom vor der Kombinationschemotherapie überwiegend eine nicht behandelbare Erkrankung, die zum Verlust des Lebens führte; manche Patientinnen und Patienten mit Frühstadium wurden durch Strahlentherapie geheilt (Zahlen oder Daten werden nicht genannt). Am NCI begannen Vincent DeVita und Kollegen 1964, ein Vier-Medikamenten-Schema für den fortgeschrittenen Morbus Hodgkin zu erproben: Mechlorethamin, Oncovin (Vincristin), Procarbazin und Prednison. Nach OncLive schlug sein Vorgesetzter am NCI, Emil Frei III, den Namen vor: MOPP. Von den ersten 43 Patienten erreichten 36 innerhalb von sechs Monaten eine komplette Remission (36/43, etwa 84 Prozent), und die Ergebnisse wurden erstmals 1967 berichtet. Die vollständige Veröffentlichung kam 1970 (DeVita, Serpick, Carbone; Annals of Internal Medicine). Wie ein Übersichtsartikel berichtet, lag bei der 20-Jahres-Nachbeobachtung einer Serie von 188 Patienten, die die ersten 43 einschloss (Longo und Kollegen, 1986), die komplette Ansprechrate bei 84 Prozent und der Anteil der mehr als zehn Jahre Rezidivfreien bei 66 Prozent.
Man beachte den Zeitpunkt. Das Schema wurde 1965 bereits erprobt; aber bekannt waren 1965 die Remissionen bei den ersten Patienten. Die Zahl zum rezidivfreien Leben nach zehn Jahren wurde 1986 veröffentlicht. Die Bilanz von 1965 ist also eine, in der die spätere Evidenz noch nicht geschrieben war.
Zwei Kinderserien derselben Zeit
Beim Wilms-Tumor zeichnen zwei Studien derselben Zeit ein anderes Bild. In der nationalen Serie von Ledlie und Kollegen (1962-1966) war der Beitrag von Actinomycin D sehr gering. In der Studie von Jenkin, Jeffs, Stephens und Sonley, am 17. Juli 1976 im Canadian Medical Association Journal veröffentlicht, betrug das rezidivfreie Fünfjahresüberleben bei 1963-1968 behandelten Kindern 49 Prozent und das Gesamtüberleben 70 Prozent; bei 49 nicht ausgewählten Kindern, die 1969-1974 behandelt wurden, waren es 78 und 81 Prozent. Die Autoren führen die Verbesserung auf adjuvantes Actinomycin D und Vincristin zurück. Der absolute Unterschied: 29 Punkte beim rezidivfreien Überleben und 11 Punkte beim Gesamtüberleben; der relative Unterschied etwa 59 und 16 Prozent (die Berechnungen stammen von mir).
Diese beiden Studien sind nicht direkt vergleichbar: Die eine ist ein nationales Register mit Dreijahresüberleben, die andere eine Behandlungsserie mit Fünfjahresüberleben; auch Zeiträume und Behandlungen unterscheiden sich. Meine Lesart ist diese: Im Bild des „Behandelbaren“ von 1965 gab es eine Lücke zwischen den vielversprechenden Ergebnissen von Zentrumsserien und dem, was landesweit geschah, und erst spätere kontrollierte Studien verringerten sie. Diese Schlussfolgerung kennzeichne ich als Deutung, nicht als Evidenz.
Die andere Spalte der Bilanz: Preis und Grenzen
Dieselbe Wilms-Studie verzeichnet auch einen Preis: Actinomycin D und Vincristin, mit Ganzlungenbestrahlung fortgeführt, erwiesen sich bei Lungenmetastasen als übermäßig toxisch; bei 5 von 11 Patienten entwickelte sich eine akute diffuse Pneumonitis, und 3 von ihnen verloren ihr Leben. Für MOPP nennt ein Übersichtsartikel eine bedeutsame Blutgiftigkeit, Unfruchtbarkeit und das Risiko einer sekundären Leukämie (Raten werden nicht genannt). Jeder Gewinn kam also mit einem Preis für die Patientinnen und Patienten jener Zeit.
Die zweite Grenze sind die Daten. Für 1965 habe ich keine geprüfte Überlebenszahl für alle Krebserkrankungen eines Landes. Die früheste geprüfte Gesamtzahl gehört zu 1974-1976: etwa 50 Prozent bei Erwachsenen; unter 50 Prozent bei Krebs im Kindesalter (NIH-Informationsblatt, Aktualisierung September 2006). Diese Zahlen lassen sich nicht auf 1965 zurückprojizieren. Die dritte Grenze ist, dass „Welche Erkrankung wurde wann behandelbar?“ keine einzelne Antwort hat; das Chorionkarzinom behandelten wir an Tag 132 und die Leukämie im Kindesalter an Tag 142, und in beiden bedeutete das Wort „Behandlung“ etwas anderes.
Was nach 1965 blieb
- Das Prinzip der Kombinationsbehandlung: Medikamente mit verschiedenen Nebenwirkungsprofilen gemeinsam zu geben (Tag 142)
- Ursachen durch Vergleich zwischen Ländern zu zählen (Tag 143)
- Die Forderung nach kontrolliertem Vergleich: der Aufruf von Ledlie und Kollegen
Was fiel oder schwächer wurde
- Die Erwartung, „eine Methode genüge“: Chirurgie, Strahlen oder ein Medikament allein
- Remission als Heilung zu zählen: später war lange Nachbeobachtung nötig
- Die Serie eines ausgewählten Zentrums mit der Erfahrung eines Landes zu verwechseln
Beide Seiten von 1965: Wann kam die Evidenz? Die Achse reicht von 1962 bis 1977. Grüne Markierungen sind Daten, deren bibliografischer Nachweis geprüft ist oder die in mehreren Quellen bestätigt sind; blaue Markierungen beruhen auf einer einzigen Sekundärquelle (Beginn der Chemotherapie in der Türkei 1965, der erste MOPP-Bericht 1967). Breite grüne Balken zeigen Behandlungszeiträume. Daten, die nur mit Jahr bekannt sind, stehen in der Jahresmitte.
Radium, Chemotherapie und der erste Rat in Istanbul
Nach dem Artikel von Kösebay und Göker zur Geschichte der gynäkologischen Onkologie in der Türkei wurde der erste Radiumankauf 1926 mit Beteiligung der Stadt Istanbul getätigt, und die Ergebnisse wurden 1929 auf dem Nationalen Türkischen Medizinkongress vorgestellt. Derselbe Artikel berichtet, dass 1965 Dr. İmer Adalı zum Onkologie-Institut in Istanbul stieß und zusammen mit Dr. Metin Aran die Chemotherapie in die Türkei brachte. 1968 wurde an der Hacettepe ein Onkologierat aus Gynäkologen, Pathologen, medizinischen Onkologen und Strahlenonkologen gebildet; 1972 wurde an der Hacettepe ein Zweig für medizinische Onkologie innerhalb der Inneren Medizin unter Prof. Dr. Dinçer Fırat eröffnet, und zwei Kobalt-60-Geräte wurden beschafft. Die Bilanz der Türkei 1965 war also kein Spiegel der Weltbilanz desselben Jahres, sondern eine beginnende Geschichte: Radium war schon da, die Chemotherapie kam gerade hinein, der multidisziplinäre Rat folgte drei Jahre später. All das stammt aus einer einzigen Sekundärquelle, und ich habe den Teil verwendet, den ich über ein Zusammenfassungswerkzeug gelesen habe, nicht den ganzen Artikel.
Von 1896 bis heute
Was geprüft wurde und was unsicher bleibt
- Gesamtüberlebenszahl: Ein nationales Gesamtüberleben bei Krebs für 1965 ließ sich nicht überprüfen. Das NIH-Informationsblatt (archivierte Kopie, Aktualisierung September 2006) nennt 50 Prozent für Erwachsene 1974-1976; eine Zahl für die 1960er Jahre steht nicht auf der Seite. Eine Zahl, an die ich mich erinnerte, die ich aber nicht prüfen konnte, habe ich nicht geschrieben.
- Wilms, nationale Serie: Ledlie et al., BMJ 1970 (4:195-), 335 Fälle, 1962-66; nur die Zusammenfassung gelesen. Endseite und Details zur Strahlentherapie stehen nicht in der Zusammenfassung.
- Wilms, Behandlungsserie: Jenkin et al., CMAJ 1976;115(2):136-140; nur die Zusammenfassung gelesen. Die Gruppe 1969-74 umfasst 49 Kinder; die Größe der Gruppe 1963-68 steht nicht in der Zusammenfassung.
- Vergleichswarnung: Die beiden Studien unterscheiden sich in Art der Aufzeichnung, Überlebensintervall und Zeitraum; die relativen Prozentunterschiede (etwa 59 und 16 Prozent) sind meine Berechnung.
- Beginn von MOPP: 1964 (OncLive und der Eintrag der „Historical Bibliography“); erster Bericht 1967 (nur OncLive; die Zeitschrift wird nicht genannt); vollständige Veröffentlichung 1970, Ann Intern Med 73(6):881-895 (bibliografischer Eintrag gelesen; Zusammenfassung nicht gelesen).
- „36 von 43“ und „80 Prozent“: Die Zusammenfassung von OncLive sagt „80 Prozent“ und nennt auch 36 von 43 (etwa 84 Prozent), ohne beides in Einklang zu bringen. Ich habe 36 von 43 zugrunde gelegt.
- 188 Patienten, 20 Jahre: „84 Prozent komplettes Ansprechen, 66 Prozent mehr als zehn Jahre rezidivfrei“ ist aus einem Übersichtsartikel übernommen; Longo et al., J Clin Oncol 1986;4(9):1295-1306 war nur als Zitat in diesem Übersichtsartikel zu sehen und wurde selbst nicht gelesen. Titel und Autoren des Übersichtsartikels konnte ich nicht ermitteln.
- Hodgkin im Frühstadium durch Strahlentherapie: kommt im selben Übersichtsartikel ohne Zahlen und Daten vor; der Beitrag von Peters und Kaplan steht in dieser Quelle nicht.
- Freis Namensgebung für MOPP: OncLive; durch keine andere Quelle bestätigt.
- Chorionkarzinom und Leukämie im Kindesalter: an den Tagen 132 und 142 behandelt; in diesem Beitrag nicht erneut überprüft.
- Türkei: Kösebay D, Göker B. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2012-2:31-49; eine einzige Sekundärquelle, über ein Zusammenfassungswerkzeug gelesen. Die Aussage, İmer Adalı und Metin Aran hätten 1965 die Chemotherapie „gebracht“, stammt aus dem Artikel; für die erste Chemotherapie in der Türkei fand ich keine andere Quelle. Die Zusammenfassung eines Studierendenprojekts sagt, die Türkische Krebsgesellschaft sei 1964 gegründet worden; ich habe das nicht aufgenommen, weil es anderweitig nicht bestätigt wurde.
- Gestriger Kasten: Im „Morgen“-Kasten von Tag 143 hatte ich gesagt, das Bild der „zwei Säulen“ von Tag 100 werde aktualisiert; dieser Beitrag tut das auf der Ebene der Erkrankungen, und den Text von Tag 100 habe ich nicht erneut gelesen.
Zwei Preise, fünfundfünfzig Jahre: Der Nobelpreis 1966, Rous und Huggins
Heute standen wir an der Schwelle von 1965. Morgen gehen wir ein Jahr weiter: Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1966 wurde geteilt zwischen Peyton Rous, der 1911 mit einem Hühnersarkom die Idee eines Virus vorbrachte (Tag 97), und Charles Huggins, der die Hormonbehandlung beim Prostatakrebs fand (Tag 112). Das Datum der Bekanntgabe, den Begründungstext und den Weg der beiden zum Preis werde ich morgen überprüfen; ich werde auch betrachten, wie das Motiv des „abgelehnten Vorreiters“ bei Rous noch einmal wirkt.
Anmerkung des Autors: Der leichte Weg für diese Bilanz wäre gewesen, eine Zahl zu schreiben wie „1965 lag das Überleben bei so viel Prozent“. Diese Zahl konnte ich nicht überprüfen und habe sie nicht erfunden. Stattdessen gehe ich von zwei Erkrankungen aus, die zeigen, wann die Evidenz kam, und sage offen, dass ich die meisten davon aus Zusammenfassungen gelesen habe. Dieser Beitrag ist also keine Statistik, sondern eine mit Aufzeichnungen gemachte Lektüre; und der stärkste Befund dieser Lektüre ist, dass ein Teil der Bilanz von 1965 erst 1970 und 1976 geschrieben wurde.
Quellen und weiterführende Literatur
- Ledlie EM, Mynors LS, Draper GJ, Gorbach PD. Natural history and treatment of Wilms's tumour: an analysis of 335 cases occurring in England and Wales 1962-6. Br Med J 1970;4(5729):195-. doi:10.1136/bmj.4.5729.195 (Zusammenfassung gelesen).
- Jenkin RD, Jeffs RD, Stephens CA, Sonley MJ. Wilms' tumour: adjuvant treatment with actinomycin D and vincristine. Can Med Assoc J 1976;115(2):136-140. PMC1878570 (Zusammenfassung gelesen).
- DeVita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1970;73(6):881-895. doi:10.7326/0003-4819-73-6-881 (bibliografischer Eintrag gelesen; Zusammenfassung nicht gelesen).
- Longo DL et al. Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1986;4(9):1295-1306 (nur als Zitat in einem Übersichtsartikel gesehen; selbst nicht gelesen).
- OncLive. How a bold thinker helped introduce chemotherapy combinations to cancer therapy. onclive.com (gelesen).
- Haematologica. Übersichtsartikel zur Geschichte der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms, haematologica.org/article/view/11705 (gelesen; Titel und Autoren konnten nicht ermittelt werden).
- NIH. Cancer fact sheet (Aktualisierung September 2006), archivierte Kopie: webarchive.library.unt.edu (gelesen).
- Kösebay D, Göker B. Dünyada ve Türkiye'de jinekolojik onkolojinin tarihçesi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2012;(2):31-49 (über ein Zusammenfassungswerkzeug gelesen). dergipark.org.tr/download/article-file/439462.
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (allgemeiner Kontext; der einschlägige Teil wurde in dieser Sitzung nicht gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 144 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und stellt den Stand der Krebsmedizin an der Schwelle von 1965 als historische Lektüre dar. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um Diagnose oder Behandlungsempfehlung. Über Behandlungsentscheidungen sprechen Sie bitte mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Die Quellen sind geprüft; Einzelheiten, die nur auf einer einzigen Sekundärquelle, nur auf einer Zusammenfassung oder auf einem nicht lesbaren Text beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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