Wie brachte ein Bakterium, das im elektrischen Feld aufhörte sich zu teilen, ein Krebsmedikament hervor? Rosenberg, VanCamp, Krigas und Cisplatin (1965-1978)
In diesem Artikel
Wie brachte ein Bakterium, das im elektrischen Feld aufhörte sich zu teilen, ein Krebsmedikament hervor? Rosenberg, VanCamp, Krigas und Cisplatin (1965-1978)
Gestern wurden in einer Zelllinie Viruspartikel gesehen, und ob sie die Ursache waren, wurde jahrzehntelang diskutiert (Tag 140). Heute verfolgen wir kein Virus, sondern ein Metall. An Tag 96 haben wir Ehrlichs Idee der „Zauberkugel" beschrieben: eine Chemikalie, die gezielt die Krankheit trifft. An Tag 115 trafen wir den ersten Patienten des Stickstofflosts, an Tag 122 Farbers Aminopterin, an Tag 132 Min Chiu Lis Behandlung des Chorionkarzinoms. In jedem Fall war das Medikament mit einem Waffengas oder mit einem Vitamin verwandt. Cisplatin kam durch eine andere Tür: aus dem elektrischen Experiment eines Physikers mit Bakterien.
Eine Zelle, die einem Magnetfeld glich
Barnett Rosenberg war Physiker. Nach dem Nachruf der RSC kam er am 1. Oktober 1961 mit Leroy Augenstein an die Michigan State University, um eine Einheit für Biophysik aufzubauen. Nach der Darstellung der Open University erinnerte ihn das Bild einer sich teilenden Zelle an die Dipolfeldlinien eines Magneten; er wollte sehen, ob ein elektrisches Feld die Teilung beeinflusst. Nach der Seite des Golden Goose Award startete Loretta VanCamp 1963 das Projekt zur Wirkung eines elektrischen Feldes auf sich teilende E. coli und führte alle Experimente durch; auch der RSC-Artikel sagt, VanCamp habe die gesamte experimentelle Arbeit gemacht. Golden Goose nennt sie Laborleiterin, die RSC Labortechnikerin.
Die Elektroden bestanden aus Platin, chemisch als inert angesehen; das Medium enthielt Ammoniumchlorid (Open University). Die Bakterien hörten auf sich zu teilen, wuchsen aber weiter und wurden zu langen Fäden; Golden Goose und die Chemieseite der Universität Bristol beschreiben Fäden bis zum 300-Fachen der normalen Länge. Die erste Erklärung, die einem einfiel, war das elektrische Feld. Die Wahrheit hatte mit dem Feld nichts zu tun.
Herbst 1964: Was löst sich von einer Platinelektrode?
Nach Golden Goose schlug im Herbst 1964 der Chemie-Doktorand Thomas Krigas vor, dass das Platin der Elektroden im Medium reagiere. Der RSC-Artikel sagt dagegen, die Elektrolyse-Hypothese stamme von einem nicht genannten Dozenten der Chemie und sei über Krigas zu Rosenberg gelangt; die beiden Quellen widersprechen sich, ich konnte es nicht auflösen. Nach demselben Nachruf war der Doktorand James Trosko Zeuge des Experiments und berichtet, Rosenberg habe vor den Versuchen gesagt, er werde „Krebs heilen"; das korrigiert Darstellungen, die Forschung sei nicht auf Krebs gerichtet gewesen. Der Text ist ein von Kollegen verfasster Nachruf; er ist als persönliche Erinnerung zu lesen.
„Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode"
Die kurze Arbeit von Rosenberg, VanCamp und Krigas erschien in Nature, Band 205, Seiten 698-699 (doi:10.1038/205698a0). Nach der Seite von Golden Goose berichtete die Arbeit, dass die Fäden nicht vom elektrischen Feld, sondern von den Elektrolyseprodukten der Platinelektroden stammten. Ich habe die Arbeit nicht gelesen (im Scilit-Eintrag gibt es keine Zusammenfassung); den Inhalt gebe ich aus Sekundärquellen wieder.
Die Chemie ist nicht einfach. Nach der Cisplatin-Fallstudie von LibreTexts war eine der Verbindungen, die die Bakterien verlängerten, das Ammoniumhexachlorosalz des Platins (Platin in der Oxidationsstufe +4); unter ultraviolettem Licht entstand eine neutrale Spezies Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄. Ein von einem Chemiker synthetisiertes stabiles Isomer derselben Formel wirkte auf die Bakterien nicht; nur das „cis"-Isomer wirkte. Golden Goose und die Open University schreiben dagegen, die Elektroden hätten direkt Cisplatin geliefert; ich lese das als Vereinfachung und habe den Widerspruch dem Faktencheck-Kasten überlassen.
Cis und trans: gleiche Formel, zwei Anordnungen
Cisplatin ist ein quadratisch-planares Molekül: Platin in der Mitte, darum zwei Ammoniakgruppen und zwei Chloratome. Sitzen die beiden Chloratome auf derselben Seite, heißt es „cis", gegenüber „trans" (Open University). Die Atome sind dieselben; die Anordnung ist verschieden. Nach den Quellen blockierte nur die cis-Form die Zellteilung. Die Verbindung selbst war nicht neu: Michele Peyrone hatte sie 1844 hergestellt, und Alfred Werner klärte 1893 ihre Struktur auf (Chemieseite Bristol). Entdeckt wurde also nicht das Molekül, sondern was es einer lebenden Zelle antat.
Von Bakterien zu Tumoren
Nach Golden Goose probierte Rosenberg 1968 Cisplatin an Mäusen mit Sarkom 180 aus; der RSC-Artikel schreibt, man habe die Behandlung nicht wie üblich am Tag nach der Tumorimplantation begonnen, sondern erst, als die Tumoren etwa ein Gramm erreicht hatten, und einen hohen Anteil vollständiger Heilungen berichtet. Die Zusammenfassung der 1969 in Nature Band 222 (385-386) erschienenen Arbeit sagt, dass bestimmte Platinverbindungen die Zellteilung bei gramnegativen Stäbchen vollständig, aber reversibel hemmen und in Mäusen Sarkom 180 und die L1210-Leukämie hemmten (Springer-Seite; die ganze Arbeit habe ich nicht gelesen).
Danach folgte ein langer Weg. Nach Golden Goose fand die erste Phase-I-Studie 1971 in England statt, während der RSC-Artikel schreibt, klinische Studien hätten 1971 in den USA begonnen; NCI-finanzierte US-Studien begannen 1972 (Golden Goose). 1973 wurden bei einem Platin-Treffen am Wadham College in Oxford eine Verkleinerung bei 20 Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs und in New York partielle Ansprechen bei 11 Hodenkrebs-Patienten berichtet, davon drei mit vollständigem Ansprechen. Am Marsden Hospital zeigte Eve Wiltshaw Wirkung bei Eierstockkrebs (Open University). Ein Hindernis stand im Weg: Nierentoxizität. Ärzte lernten, die Nieren mit Mannit-Diurese und großen Flüssigkeitsmengen zu schützen (Golden Goose, RSC).
Lawrence Einhorn, der 1973 als erster medizinischer Onkologe an die Indiana University kam, kombinierte Cisplatin beim Hodenkrebs mit Vinblastin und Bleomycin (PVB). Nach dem IU-Artikel von 2024 gehörte John Cleland zu den ersten Patienten, die die 1974 begonnene Studie annahmen. Nach der Patientengeschichte von CureToday (2004) wurde die erste PVB-Behandlung am 7. Oktober 1974 gegeben; etwa 10 Tage später waren die Lungentumoren verschwunden; das Wort „Heilung" wurde nach etwa einem Jahr verwendet. Die Zusammenfassung des Berichts von Einhorn und Donohue 1977 in den Annals of Internal Medicine lautet: bei 50 Patienten 74 % vollständiges und 26 % partielles Ansprechen; fünf der partiell Ansprechenden wurden nach einer Operation krankheitsfrei, sodass die gesamte krankheitsfreie Rate 85 % betrug; bei einer Nachbeobachtung von 6 bis über 30 Monaten lebten 32 Patienten und waren krankheitsfrei. 1978 ließ die FDA Cisplatin für Eierstock- und Hodenkrebs zu.
Ein glänzender Sprung im Überleben steht neben hohen Kosten und kurzer Nachbeobachtung
Relative und absolute Wirkung zusammen: Die IU beschreibt das Überleben beim Hodenkrebs 1974 mit 5 % und, in Einhorns Worten, später mit etwa 80 %; CureToday nennt die frühere Heilungsrate bei ausgebreiteter Erkrankung mit 5-10 %, die Open University mit etwa 1 von 10. Heute sind die Ergebnisse viel besser, aber etwa 25 % der fortgeschrittenen Patienten sprechen auf Cisplatin nicht an (CureToday). Absolute Größe: Derselbe Artikel nennt Hodenkrebs mit etwa 1 % der Krebserkrankungen bei Männern in den USA; der Sprung geschah also bei einer seltenen, aber bei jungen Männern schweren Erkrankung. Kosten: Die Zusammenfassung von 1977 meldet erhebliche Toxizität während der Behandlung und zwei arzneimittelbedingte Verluste von Menschenleben. Die Nierentoxizität hatte das Medikament fast beendet (RSC). Hörverlust und schwere Übelkeit sind ebenfalls bekannte Nebenwirkungen (einzige Quelle für beides ist Wikipedia; nur zur Orientierung).
Beweisgrenze: Der Bericht von 1977 war nicht randomisiert, die Nachbeobachtung betrug 6-30+ Monate; das Wort „Heilung" stammt aus späterer Nachbeobachtung. Arbeit und Anerkennung: VanCamp führte alle Experimente durch; als diejenigen, die Bristol-Myers zur Lizenzierung überzeugten, werden Archie Perstayko und Stanley Crooke genannt (RSC). Golden Goose schreibt, Firmen seien weiterhin zögerlich gewesen, es zu vermarkten.
Was blieb
- Die Fähigkeit einer Platinverbindung, die Zellteilung zu stoppen, und die Bedeutung der cis-Anordnung
- Kombination statt Einzelmedikament: Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin
- Hydratation und Diurese zum Schutz der Niere: die Unterstützung, die das Medikament möglich machte
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die erste Annahme „ein elektrisches Feld stoppt die Teilung": der Wirkstoff waren Elektrolyseprodukte
- Die Erzählung vom „reinen Zufall": nach Trosko war das Ziel von Anfang an Krebs
- Der Eindruck „Cisplatin wirkt bei jedem Patienten": etwa 25 % der fortgeschrittenen Patienten sprechen nicht an
Von der Entdeckung des Cisplatins bis zur Zulassung: 1961 bis 1978. Die Achse reicht von 1960 bis 1980. Grüne Markierungen sind Daten aus mehreren Quellen oder aus Einträgen mit überprüften Angaben (Herbst 1964, 1969, 1977, 1978); die gelbe Markierung ist ein Datum, bei dem die Quellen sich widersprechen (der Tag im Februar 1965); blaue Markierungen stammen aus einer einzigen Sekundärquelle oder nur aus dem Jahr (Oktober 1961, 1963, 7. Oktober 1974). Nur mit Jahr bekannte Daten stehen in der Jahresmitte, nur mit Monat bekannte in der Monatsmitte.
Eine Seminom-Serie aus Edirne
Meine Quellen zeigen für die 1960er Jahre keine Verbindung der Türkei zu dieser Entdeckung, und ich erfinde keine. Es gibt einen messbaren heutigen Datenpunkt: Die retrospektive Serie von Gökyer, Küçükarda und Köstek aus der Abteilung für Medizinische Onkologie der Medizinischen Fakultät der Trakya-Universität in Namık Kemal Tıp Dergisi (2019;7(2):128-132) umfasst 125 Patienten mit reinem Seminom, die 2008-2018 betreut wurden. Von den 63 Patienten mit Chemotherapie erhielten 25 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) und 38 Carboplatin als Einzelsubstanz. Das Gesamtüberleben nach fünf Jahren betrug 95,3 % (84 Patienten), nach zehn Jahren 88,9 % (45 Patienten); im Stadium 1 97,2 % und im Stadium 3 66,7 %, aber nur 3 Patienten im Stadium 3 erreichten fünf Jahre. Die Arbeit hat innere Unstimmigkeiten (die Zahl der Patienten mit Chemotherapie erscheint als 40 und 63); ich lese die Zahlen als Tabelle eines einzelnen Zentrums mit kleinen Untergruppen. Meine Folgerung: Die Nachfahren von Indianas Studie von 1974 stehen heute auch in den Algorithmen der Türkei; aber das Seminom ist nicht die Hauptkrankheit der PVB-Geschichte, und diese Daten beweisen die Wirkung von Cisplatin nicht.
Von 1844 bis heute
Was überprüft ist, was sich widerspricht
- Lesegrenze: Den Text der Nature-Arbeiten von 1965 und 1969 habe ich nicht gelesen; für 1965 nur die Angabe, für 1969 nur die Zusammenfassung auf der Springer-Seite. Für Einhorn-Donohue 1977 wurde die PubMed-Zusammenfassung gelesen (Angabe aus dem Eintrag von hemonc.org). Der größte Teil der Darstellung ist sekundär: die Seite des Golden Goose Award, der RSC-Nachruf (2009; von Kollegen), die Open University, die Chemieseite Bristol, die LibreTexts-Fallstudie, IU (2024), CureToday (2004), Gökyer et al. (2019).
- Tag von Nature 1965: Scilit sagt „1. Februar 1965", das Literaturverzeichnis einer anderen Arbeit „13. Februar 1965", Golden Goose „Februar 1965". Im Text habe ich nur Februar geschrieben; in der Grafik gelb.
- Quelle der Hypothese: Golden Goose sagt, Krigas habe sie vorgeschlagen; die RSC sagt, sie stamme von einem nicht genannten Dozenten über Krigas.
- Wirksame Spezies: Golden Goose und die Open University schreiben, die Elektroden hätten Cisplatin geliefert; LibreTexts beschreibt zuerst eine Pt(IV)-Spezies, eine unter ultraviolettem Licht gebildete neutrale Verbindung, und dann die cis-Pt(II)-Verbindung als stärkste im Mausmodell. Weil ich die zweite Darstellung für detaillierter hielt, habe ich sie zugrunde gelegt.
- Mausversuch: Golden Goose 1968; die Nature-Zusammenfassung 1969 und Mäuse. Wikipedias Cisplatin-Seite sagt Ratten; nicht verwendet.
- Erste klinische Studien: Golden Goose „1971, England, Phase I; 1972 USA"; RSC „1971 USA". Ich konnte es nicht auflösen und habe im Text beides genannt.
- Alte Überlebenszahl: IU „5 %", CureToday „5-10 %", Open University „etwa 1 von 10", Golden Goose „10 %". Möglicherweise verschiedene Maße und Zeiträume.
- Cleland: Der Tag der ersten PVB-Behandlung (7. Oktober 1974) steht nur bei CureToday; das Alter bei der Diagnose weicht zwischen den Quellen ab, 22 und 23.
- FDA: „1978" in vielen Quellen; der 19. Dezember 1978 nur bei Wikipedia.
- Peyrones Jahr: Bristol 1844; Wikipedia nennt auf derselben Seite 1844 und 1845.
- Nebenwirkungen: Nierentoxizität in vielen Quellen; Hörverlust und Übelkeit nur bei Wikipedia; Zahlen habe ich nicht verwendet.
- Trakya-Serie: innere Unstimmigkeiten (Zahl der Patienten mit Chemotherapie 40 und 63; die Formulierung „verloren"); die Untergruppe Stadium 3 ist sehr klein.
- VanCamps Titel: Golden Goose „Laborleiterin", RSC „Labortechnikerin"; dass sie die Experimente durchführte, ist beiden gemeinsam.
- Rosenberg: am 8. August 2009 im Alter von 82 Jahren verstorben (RSC); das Geburtsdatum 16. November 1926 stammt nur von Wikipedia und wird im Text nicht verwendet.
- 1999 Gebärmutterhals: nur Golden Goose; die Studien selbst wurden nicht gelesen.
Wenn ein Medikament nicht genügt: ein Rezept mit vier Substanzen
Heute sahen wir, dass Einhorn Cisplatin nicht allein ließ, sondern mit zwei weiteren Medikamenten kombinierte. Morgen gehen wir zum Ursprung dieser Idee, in die Mitte der 1960er Jahre, zur Leukämie im Kindesalter und zum National Cancer Institute: Frei, Freireich und die Strategie, mehrere Medikamente gleichzeitig zu geben. An Tag 122 (Farber) sahen wir, dass ein einzelnes Medikament nicht genügte; morgen sehen wir, wie die Kombination zu einem Prinzip wurde. Namen, Daten und Einzelheiten überprüfe ich morgen.
Anmerkung des Autors: Der bequeme Weg für diesen Artikel wäre gewesen, zu sagen: „In einem Bakterienversuch wurde zufällig ein Krebsmedikament gefunden." Die Quellen sind verwickelter: VanCamp, die die Experimente durchführte, bleibt in den meisten Darstellungen im Hintergrund, der Ursprung der Hypothese ist umstritten, Rosenbergs auf Krebs gerichtete Absicht erscheint im Nachruf als Zeugenaussage, und die Schritte, die das Medikament am Patienten anwendbar machten, von der Mannit-Diurese bis zu Einhorns Kombination, verteilen sich auf die dreizehn Jahre nach der Arbeit. Die Arbeiten selbst habe ich nicht gelesen; das steht im Faktencheck-Kasten.
Quellen und weiterführende Literatur
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (Angabe; Text nicht gelesen).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (Zusammenfassung der Springer-Seite gelesen).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (PubMed-Zusammenfassung gelesen).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (gelesen).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (gelesen).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (gelesen).
- Universität Bristol, Chemie. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (gelesen).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. Fallstudie Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug (gelesen).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16. September 2024 (gelesen).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Winter 2004 (gelesen).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi (Klinische Merkmale und Nachbeobachtung reiner Seminomfälle: Erfahrung eines einzelnen Zentrums). Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (allgemeiner Kontext; der betreffende Abschnitt wurde in dieser Sitzung nicht gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 141 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte" und erzählt die Entdeckung des Cisplatins als historisches Ereignis. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um eine Diagnose oder Therapieempfehlung. Für Behandlungsentscheidungen wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen sind überprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen oder nicht gelesen werden konnten, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
War dieser Artikel hilfreich?
Ihre Rückmeldung hilft uns, unsere Inhalte zu verbessern.
