Elektrik sahəsində bölünməyi dayandıran bakteriya bir xərçəng dərmanını necə yaratdı? Rosenberg, VanCamp, Krigas və sisplatin (1965-1978)
Bu məqalədə
Elektrik sahəsində bölünməyi dayandıran bakteriya bir xərçəng dərmanını necə yaratdı? Rosenberg, VanCamp, Krigas və sisplatin (1965-1978)
Dünən bir hüceyrə xəttində virus hissəcikləri göründü və onların səbəb olub-olmadığı onilliklər boyu mübahisə mövzusu oldu (gün 140). Bu gün virusu deyil, bir metalı izləyirik. 96-cı gündə Erlixin “sehrli güllə” fikrini, yəni xəstəliyi seçici vuran kimyəvi maddəni təsvir etmişdik. 115-ci gündə azot iperitinin ilk xəstəsi ilə, 122-ci gündə Farberin aminopterini ilə, 132-ci gündə Min Çiu Linin koriokarsinoma müalicəsi ilə tanış olduq. Hər birində dərman ya hərbi kimyəvi qazın, ya da bir vitaminin qohumu idi. Sisplatin başqa qapıdan girdi: bir fizikçinin bakteriyalarla apardığı elektrik təcrübəsindən.
Maqnit sahəsinə bənzəyən hüceyrə
Barnett Rosenberg fizik idi. RSC-nin nekroloquna görə, 1961-ci il oktyabrın 1-də Leroy Augenstein ilə birlikdə Miçiqan Dövlət Universitetinə gəlib biofizika şöbəsi qurmuşdu. Open University-nin izahına görə, bölünən hüceyrənin görüntüsü ona maqnitin dipol sahə xətlərini xatırlatmışdı; elektrik sahəsinin hüceyrə bölünməsinə təsir edib-etmədiyini görmək istəyirdi. Golden Goose Award səhifəsinə görə, 1963-cü ildə Loretta VanCamp bölünən E. coli üzərində elektrik sahəsinin təsiri layihəsinə başladı və bütün təcrübələri o apardı; RSC yazısı da bütün eksperimental işi VanCamp-ın gördüyünü deyir. Golden Goose onu laboratoriya direktoru, RSC isə laborant adlandırır.
Elektrodlar kimyəvi cəhətdən təsirsiz sayılan platindən idi; mühitdə ammonium xlorid var idi (Open University). Bakteriyalar bölünməni dayandırır, lakin böyüməyə davam edib uzun saplara çevrilirdi; Golden Goose və Bristol Universitetinin kimya səhifəsi normal uzunluğun 300 qatına qədər saplardan bəhs edir. Ağıla gələn ilk izah elektrik sahəsi idi. Həqiqətin sahəyə heç bir aidiyyəti yox idi.
Payız 1964: platin elektroddan nə qopur?
Golden Goose-a görə, 1964-cü ilin payızında kimya doktorantı Thomas Krigas platinin mühitdə reaksiyaya girdiyini təklif etdi. RSC yazısı isə elektroliz fərziyyəsinin adı çəkilməyən bir kimya müəlliminə məxsus olduğunu və Krigas vasitəsilə Rosenbergə çatdığını deyir; iki mənbə ziddiyyət təşkil edir, mən bunu həll edə bilmədim. Eyni nekroloqa görə, doktorant James Trosko təcrübənin şahidi olub və Rosenbergin təcrübələrdən əvvəl “xərçəngi sağaldacağını” dediyini xatırlayır; bu, tədqiqatın xərçəngə yönəlmədiyi rəvayətini düzəldir. Mətn həmkarların yazdığı anma yazısıdır; şəxsi xatirə kimi oxunmalıdır.
“Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode”
Rosenberg, VanCamp və Krigasın qısa məqaləsi Nature jurnalının 205-ci cildinin 698-699-cu səhifələrində çıxdı (doi:10.1038/205698a0). Golden Goose səhifəsinə görə, məqalə saplaşmanın elektrik sahəsindən deyil, platin elektrodların elektroliz məhsullarından qaynaqlandığını bildirirdi. Məqalənin özünü oxumadım (Scilit qeydində xülasə yoxdur); məzmunu ikinci dərəcəli mənbələrdən ötürürəm.
Kimya sadə deyil. LibreTexts-in sisplatin hal tədqiqatına görə, bakteriyaları uzadan birləşmələrdən biri platinin heksaxloro ammonium duzu idi (+4 halında platin); ultrabənövşəyi işıq altında neytral Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄ növü əmələ gəlirdi. Bir kimyaçının sintez etdiyi eyni formullu sabit izomer bakteriyalara təsir etmədi; yalnız “cis” izomeri təsir etdi. Golden Goose və Open University isə elektrodların birbaşa sisplatin verdiyini yazır; bunu sadələşdirmə kimi oxuyuram və ziddiyyəti fakt yoxlama qutusuna saxladım.
Cis və trans: eyni formul, iki düzülüş
Sisplatin müstəvi-kvadrat molekuldur: ortada platin, ətrafında iki ammonyak qrupu və iki xlor atomu. İki xlor eyni tərəfdədirsə “cis”, üz-üzədirsə “trans” adlanır (Open University). Atomlar eynidir; düzülüş fərqlidir. Mənbələrə görə hüceyrə bölünməsini yalnız cis forması dayandırırdı. Birləşmənin özü təzə deyildi: Michele Peyrone onu 1844-də almışdı, Alfred Werner isə 1893-də quruluşunu aydınlaşdırmışdı (Bristol kimya səhifəsi). Kəşf olunan molekul deyildi, onun canlı hüceyrəyə nə etdiyi idi.
Bakteriyadan şişə
Golden Goose-a görə, 1968-də Rosenberg sisplatini sarkoma 180 daşıyan siçanlarda sınadı; RSC yazısına görə müalicə standart olduğu kimi şiş yeridildikdən bir gün sonra deyil, şişlər təxminən bir qrama çatdıqdan sonra başladı və tam sağalmaların yüksək nisbəti bildirildi. 1969-da Nature jurnalının 222-ci cildində (385-386) dərc olunan məqalənin xülasəsi bəzi platin birləşmələrinin Qram-mənfi çöplərdə hüceyrə bölünməsini tam, lakin geri dönən şəkildə dayandırdığını, siçanlarda sarkoma 180 və L1210 leykemiyasını boğduğunu bildirir (Springer səhifəsi; məqalənin tam mətnini oxumadım).
Uzun yol başladı. Golden Goose-a görə, ilk faza I tədqiqatı 1971-də İngiltərədə keçirildi, RSC yazısı isə klinik sınaqların 1971-də ABŞ-da başladığını yazır; NCI-nin maliyyələşdirdiyi ABŞ sınaqları 1972-də başladı (Golden Goose). 1973-də Oxfordun Wadham Kollecində platin üzrə görüşdə inkişaf etmiş yumurtalıq xərçəngi olan 20 qadında kiçilmə və Nyu-Yorkda 11 xoya xərçəngi xəstəsində qismən cavab, onlardan üçündə tam cavab bildirildi. Marsden Xəstəxanasında Eve Wiltshaw yumurtalıq xərçənginə qarşı fəallıq göstərdi (Open University). Yolda maneə vardı: böyrək toksikliyi. Həkimlər böyrəyi manitol diurezi və çoxlu maye ilə qorumağı öyrəndilər (Golden Goose, RSC).
1973-də Indiana Universitetinə ilk tibbi onkoloq kimi gələn Lawrence Einhorn xoya xərçənginda sisplatini vinblastin və bleomisinlə (PVB) birləşdirdi. İU-nun 2024-cü il yazısına görə, John Cleland 1974-də başlayan sınağı qəbul edən ilk xəstələrdən idi. CureToday-in (2004) xəstə hekayəsinə görə ilk PVB müalicəsi 1974-cü il oktyabrın 7-də verildi; təxminən 10 gün sonra ağciyər şişləri itmişdi; “sağalma” sözü təxminən bir il sonra işlənməyə başladı. Einhorn və Donohue-nun 1977-ci ildə Annals of Internal Medicine-də dərc olunan hesabatının xülasəsi bildirir: 50 xəstədə 74% tam, 26% qismən cavab; qismən cavab verənlərin beşi əməliyyatdan sonra xəstəliksiz qaldı, ümumi xəstəliksiz nisbət 85% idi; 6-dan 30+ aya qədər izləmədə 32 xəstə sağ və xəstəliksiz idi. 1978-də FDA sisplatini yumurtalıq və xoya xərçəngi üçün təsdiqlədi.
Parlaq sağkalım sıçrayışı ağır bədəl və qısa izləmə ilə yan-yanadır
Nisbi və mütləq təsir birlikdə oxunmalıdır: İU xoya xərçənginde sağkalımı 1974-də 5%, sonralar Einhornun sözü ilə təxminən 80% kimi təsvir edir; CureToday yayılmış xəstəlikdə köhnə sağalma nisbətini 5-10%, Open University təxminən 10-da 1 verir. Bu gün nəticələr xeyli yaxşıdır, lakin inkişaf etmiş xəstələrin təxminən 25%-i sisplatinə cavab vermir (CureToday). Mütləq miqyas: eyni yazı xoya xərçəngini ABŞ kişilərindəki xərçənglərin təxminən 1%-i kimi göstərir; sıçrayış deməli gənc kişilərdə nadir, lakin ağır xəstəlikdə baş verib. Bədəl: 1977-ci il xülasəsi müalicə zamanı əhəmiyyətli toksiklik və dərmanla əlaqəli iki yaşam itkisi bildirir. Böyrək toksikliyi dərmanı az qala bitirmişdi (RSC). Eşitmə itkisi və ağır ürəkbulanma da məlum yan təsirlərdir (hər ikisi üçün yeganə mənbə Vikipediyadır; yalnız istiqamət üçün).
Sübut həddi: 1977-ci il hesabatı randomizə olunmamışdı, izləmə 6-30+ ay idi; “sağalma” sözü sonrakı izləmədən gəlir. Əmək və kredit: bütün təcrübələri VanCamp apardı; Bristol-Myers-i dərmanı lisenziyalaşdırmağa inandıranlar kimi Archie Perstayko və Stanley Crooke göstərilir (RSC). Golden Goose şirkətlərin hələ də satışa tərəddüd etdiyini yazır.
Qalan
- Platin birləşməsinin hüceyrə bölünməsini dayandırması və cis düzülüşünün əhəmiyyəti
- Tək dərman yox, birləşmə: sisplatin, vinblastin, bleomisin
- Böyrəyi qorumaq üçün hidratasiya və diurez: dərmanı mümkün edən dəstək
Düşən və ya məhdudlaşan
- İlk fərziyyə “elektrik sahəsi bölünməni dayandırır”: təsir edən elektroliz məhsulları idi
- “Sırf təsadüf” hekayəsi: Trosko görə məqsəd əvvəldən xərçəng idi
- “Sisplatin hər xəstədə işləyir” təəssüratı: inkişaf etmiş xəstələrin təxminən 25%-i cavab vermir
Sisplatinin kəşfindən təsdiqinə: 1961-dən 1978-ə. Ox 1960-dan 1980-ə qədərdir. Yaşıl işarələr bir neçə mənbədə və ya bibliyoqrafik cəhətdən yoxlanmış qeydlərdə tapılan tarixlərdir (payız 1964, 1969, 1977, 1978); sarı işarə mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi tarixdir (fevral 1965-in günü); mavi işarələr tək ikinci dərəcəli mənbədən və ya yalnız ildən gəlir (oktyabr 1961, 1963, 7 oktyabr 1974). Yalnız ili bilinən tarixlər ilin ortasında, yalnız ayı bilinənlər ayın ortasında çəkilib.
Edirnədən bir seminoma seriyası
Mənbələrim 1960-cı illərdə Türkiyənin bu kəşflə əlaqəsini göstərmir və uydurmuram. Bu gündən ölçülə bilən bir məlumat nöqtəsi var: Trakya Universiteti Tibb Fakültəsi Tibbi Onkologiya Şöbəsindən Gökyer, Küçükarda və Köstək-in Namık Kemal Tıp Dergisi-ndəki (2019;7(2):128-132) retrospektiv seriyası 2008-2018-də izlənən 125 təmiz seminoma xəstəsini əhatə edir. Kimyaterapiya alan 63 xəstənin 25-i BEP (bleomisin, etoposid, sisplatin), 38-i tək dərman kimi karboplatin aldı. Ümumi beş illik sağkalım 95,3% (84 xəstə), on illik 88,9% (45 xəstə); 1-ci mərhələdə 97,2%, 3-cü mərhələdə 66,7%, lakin 3-cü mərhələdən yalnız 3 xəstə beş ilə çatıb. Məqalədə daxili uyğunsuzluqlar var (kimyaterapiya alanların sayı 40 və 63 kimi görünür); rəqəmləri kiçik alt qruplu tək mərkəz cədvəli kimi oxuyuram. Mənim çıxarışım: 1974-cü il Indiana tədqiqatının varisləri bu gün Türkiyənin alqoritmlərindədir də; lakin seminoma PVB hekayəsinin əsas xəstəliyi deyil və bu məlumatlar sisplatinin təsirini sübut etmir.
1844-dən bu günə
Nə doğrulanıb, nə ziddiyyətlidir
- Oxuma həddi: 1965 və 1969-cu il Nature məqalələrinin mətnini oxumadım; 1965 üçün yalnız istinad, 1969 üçün yalnız Springer səhifəsindəki xülasə. Einhorn-Donohue 1977 üçün PubMed xülasəsi oxundu (hemonc.org qeydindəki istinad). Hekayənin böyük hissəsi ikinci dərəcəlidir: Golden Goose Award səhifəsi, RSC nekroloqu (2009; həmkarlardan), Open University, Bristol kimya səhifəsi, LibreTexts hal tədqiqatı, İU (2024), CureToday (2004), Gökyer və b. (2019).
- Nature 1965-in günü: Scilit “1 fevral 1965”, başqa bir məqalənin istinad siyahısı “13 fevral 1965”, Golden Goose “fevral 1965” deyir. Mətndə yalnız fevral yazdım; qrafikdə sarı.
- Fərziyyənin mənbəyi: Golden Goose Krigasın təklif etdiyini, RSC adı çəkilməyən bir kimya müəlliminin Krigas vasitəsilə gətirdiyini deyir.
- Aktiv növ: Golden Goose və Open University elektrodların sisplatin verdiyini yazır; LibreTexts əvvəlcə Pt(IV) növünü, ultrabənövşəyi işıqda əmələ gələn neytral birləşməni, sonra siçan modelində ən güclü kimi cis Pt(II) birləşməsini təsvir edir. İkincini daha ətraflı tapdığım üçün əsas götürdüm.
- Siçan təcrübəsi: Golden Goose 1968; Nature 1969 xülasəsi və siçanlar. Vikipediyanın sisplatin səhifəsi siçovul deyir; istifadə etmədim.
- İlk klinik sınaqlar: Golden Goose “1971, İngiltərə, faza I; 1972 ABŞ”; RSC “1971 ABŞ”. Həll edə bilmədim və mətndə hər iki variantı verdim.
- Köhnə sağkalım rəqəmi: İU “5%”, CureToday “5-10%”, Open University “təxminən 10-da 1”, Golden Goose “10%”. Ehtimal ki, fərqli ölçülər və dövrlər.
- Cleland: İlk PVB müalicəsinin günü (7 oktyabr 1974) yalnız CureToday-də var; diaqnoz yaşı mənbələr arasında fərqlidir, 22 və 23.
- FDA: “1978” bir çox mənbədə; 19 dekabr 1978 yalnız Vikipediyada.
- Peyrone ili: Bristol 1844; Vikipediya eyni səhifədə 1844 və 1845 verir.
- Yan təsirlər: Böyrək toksikliyi bir çox mənbədə; eşitmə itkisi və ürəkbulanma yalnız Vikipediyada; rəqəm istifadə etmədim.
- Trakya seriyası: daxili uyğunsuzluqlar (kimyaterapiya alanların sayı 40 və 63; “itirilənlər” ifadəsi); 3-cü mərhələ alt qrupu çox kiçikdir.
- VanCamp-ın vəzifəsi: Golden Goose “laboratoriya direktoru”, RSC “laborant”; təcrübələri onun apardığı hər ikisində ortaqdır.
- Rosenberg: 2009-cu il avqustun 8-də 82 yaşında yaşamını itirdi (RSC); doğum tarixi 16 noyabr 1926 yalnız Vikipediyadandır və mətndə istifadə olunmayıb.
- 1999 uşaqlıq boynu: yalnız Golden Goose; sınaqların özü oxunmayıb.
Tək dərman çatmayanda: dörd maddəli resept
Bu gün Einhornun sisplatini tək buraxmayıb daha iki dərmanla birləşdirdiyini gördük. Sabah bu fikrin mənşəyinə gedirik: 1960-cı illərin ortası, uşaqlıq çağı leykemiyası və National Cancer Institute; Frei, Freireich və bir neçə dərmanı birlikdə işlətmək strategiyası. 122-ci gündə (Farber) tək dərmanın çatmadığını görmüşdük; sabah birləşmənin necə prinsipə çevrildiyini görəcəyik. Adları, tarixləri və təfərrüatları sabah yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazı üçün asan yol “bakteriya təcrübəsində təsadüfən xərçəng dərmanı tapıldı” demək olardı. Mənbələr daha dolaşıqdır: təcrübələri aparan VanCamp əksər hekayələrdə arxa planda qalır, fərziyyənin mənşəyi mübahisəlidir, Rosenbergin xərçəngə yönəlmiş niyyəti nekroloqda şahidlik kimi gəlir, dərmanı xəstəyə tətbiq oluna bilən edən addımlar, manitol diurezindən Einhornun birləşməsinə qədər, məqalədən sonrakı on üç ilə yayılır. Məqalələrin özünü oxumadım; bunu fakt yoxlama qutusunda yazdım.
Mənbələr və əlavə oxu
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (istinad; mətn oxunmayıb).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (Springer səhifəsinin xülasəsi oxundu).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (PubMed xülasəsi oxundu).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (oxundu).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (oxundu).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (oxundu).
- Bristol Universiteti, Kimya. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (oxundu).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. Hal tədqiqatı Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug (oxundu).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16 sentyabr 2024 (oxundu).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Qış 2004 (oxundu).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi (Təmiz seminoma hallarının klinik xüsusiyyətləri və izləmə: tək mərkəz təcrübəsi). Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu sessiyada oxunmayıb).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 141-ci günüdür və sisplatinin kəşfini tarixi hadisə kimi nəql edir. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə qərarları üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə söykənən və ya oxuna bilməyən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
