Cum a dat naștere unui medicament anticancer o bacterie care a încetat să se dividă într-un câmp electric? Rosenberg, VanCamp, Krigas și cisplatinul (1965-1978)
În acest articol
Cum a dat naștere unui medicament anticancer o bacterie care a încetat să se dividă într-un câmp electric? Rosenberg, VanCamp, Krigas și cisplatinul (1965-1978)
Ieri s-au văzut particule virale într-o linie celulară, iar dacă ele erau cauza s-a discutat decenii întregi (ziua 140). Astăzi urmărim nu un virus, ci un metal. În ziua 96 am descris ideea de „glonț magic" a lui Ehrlich: o substanță chimică ce lovește selectiv boala. În ziua 115 l-am întâlnit pe primul pacient al iperitei cu azot, în ziua 122 aminopterina lui Farber, în ziua 132 tratamentul coriocarcinomului al lui Min Chiu Li. În fiecare caz medicamentul era rudă fie cu un gaz chimic militar, fie cu o vitamină. Cisplatinul a intrat pe altă ușă: dintr-un experiment electric al unui fizician cu bacterii.
O celulă care semăna cu un câmp magnetic
Barnett Rosenberg era fizician. Potrivit necrologului RSC, la 1 octombrie 1961 a venit la Michigan State University, împreună cu Leroy Augenstein, pentru a întemeia o unitate de biofizică. Potrivit relatării Open University, imaginea unei celule în divizare i-a amintit de liniile câmpului dipolar al unui magnet; voia să vadă dacă un câmp electric influențează diviziunea. Potrivit paginii Golden Goose Award, în 1963 Loretta VanCamp a început proiectul despre efectul unui câmp electric asupra E. coli în divizare și a condus toate experimentele; și articolul RSC spune că VanCamp a făcut toată munca experimentală. Golden Goose o numește director de laborator, RSC tehnician de laborator.
Electrozii erau din platină, considerată inertă chimic; mediul conținea clorură de amoniu (Open University). Bacteriile încetau să se dividă, dar continuau să crească și deveneau filamente lungi; Golden Goose și pagina de chimie a Universității din Bristol descriu filamente de până la 300 de ori lungimea normală. Prima explicație care a venit în minte a fost câmpul electric. Adevărul nu avea nicio legătură cu câmpul.
Toamna 1964: ce se desprinde de pe un electrod de platină?
Potrivit Golden Goose, în toamna lui 1964 doctorandul în chimie Thomas Krigas a propus că platina electrozilor reacționează în mediu. Articolul RSC spune în schimb că ipoteza electrolizei a venit de la un cadru didactic de chimie fără nume și a ajuns la Rosenberg prin Krigas; cele două surse se contrazic, nu am putut rezolva. Potrivit aceluiași necrolog, doctorandul James Trosko a fost martor la experiment și relatează că Rosenberg spusese înainte de experimente că va „vindeca cancerul"; aceasta corectează relatările după care cercetarea nu era orientată spre cancer. Textul este un necrolog scris de colegi; trebuie citit ca amintire personală.
„Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode"
Scurta lucrare a lui Rosenberg, VanCamp și Krigas a apărut în Nature, volumul 205, paginile 698-699 (doi:10.1038/205698a0). Potrivit paginii Golden Goose, lucrarea a raportat că filamentele nu proveneau de la câmpul electric, ci de la produsele de electroliză ale electrozilor de platină. Nu am citit lucrarea (înregistrarea Scilit nu are rezumat); conținutul îl transmit din surse secundare.
Chimia nu este simplă. Potrivit studiului de caz LibreTexts despre cisplatin, unul dintre compușii care alungeau bacteriile era sarea de amoniu hexacloro a platinei (platină în starea +4); sub lumină ultravioletă se forma o specie neutră Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄. Un izomer stabil cu aceeași formulă, sintetizat de un chimist, nu a avut efect asupra bacteriilor; doar izomerul „cis" a avut. Golden Goose și Open University scriu în schimb că electrozii dădeau direct cisplatin; citesc aceasta ca pe o simplificare și am lăsat contradicția pentru caseta de verificare a faptelor.
Cis și trans: aceeași formulă, două aranjamente
Cisplatinul este o moleculă plan-pătrată: platină la mijloc, în jur două grupări amoniac și doi atomi de clor. Dacă cei doi atomi de clor stau de aceeași parte se numește „cis", dacă stau față în față „trans" (Open University). Atomii sunt aceiași; aranjamentul diferă. Potrivit surselor, doar forma cis bloca diviziunea celulară. Compusul în sine nu era nou: Michele Peyrone îl obținuse în 1844, iar Alfred Werner îi clarificase structura în 1893 (pagina de chimie Bristol). Ce s-a descoperit nu a fost molecula, ci ce face ea unei celule vii.
De la bacterii la tumori
Potrivit Golden Goose, în 1968 Rosenberg a încercat cisplatinul pe șoareci cu sarcom 180; articolul RSC scrie că tratamentul a început nu în ziua de după implantarea tumorii, cum era standardul, ci după ce tumorile ajunseseră la aproximativ un gram, și raportează un procent mare de vindecări complete. Rezumatul lucrării apărute în 1969 în Nature, volumul 222 (385-386), spune că anumiți compuși ai platinei inhibă complet, dar reversibil, diviziunea celulară la bacilii Gram-negativi și au inhibat sarcomul 180 și leucemia L1210 la șoareci (pagina Springer; lucrarea întreagă nu am citit-o).
A urmat un drum lung. Potrivit Golden Goose, primul studiu de faza I a avut loc în Anglia în 1971, în timp ce articolul RSC scrie că studiile clinice au început în SUA în 1971; studiile din SUA finanțate de NCI au început în 1972 (Golden Goose). În 1973, la o reuniune despre platină la Wadham College, Oxford, s-au raportat micșorări la 20 de femei cu cancer ovarian avansat și răspunsuri parțiale la 11 pacienți cu cancer testicular la New York, trei dintre ei cu răspuns complet. La Spitalul Marsden, Eve Wiltshaw a arătat activitate în cancerul ovarian (Open University). În cale stătea un obstacol: toxicitatea renală. Medicii au învățat să protejeze rinichii prin diureză cu manitol, cu volume mari de lichide (Golden Goose, RSC).
Lawrence Einhorn, venit în 1973 la Indiana University ca prim oncolog medical, a combinat cisplatinul în cancerul testicular cu vinblastină și bleomicină (PVB). Potrivit articolului IU din 2024, John Cleland a fost printre primii pacienți care au acceptat studiul început în 1974. Potrivit povestirii pacientului din CureToday (2004), primul tratament PVB a fost administrat la 7 octombrie 1974; după aproximativ 10 zile tumorile pulmonare dispăruseră; cuvântul „vindecare" a început să fie folosit după aproximativ un an. Rezumatul raportului lui Einhorn și Donohue din 1977, în Annals of Internal Medicine, spune: la 50 de pacienți, 74% răspuns complet și 26% parțial; cinci dintre cei cu răspuns parțial au rămas fără boală după operație, rata totală fără boală fiind de 85%; la o urmărire de 6 până la peste 30 de luni, 32 de pacienți erau în viață și fără boală. În 1978 FDA a aprobat cisplatinul pentru cancerul ovarian și testicular.
Un salt strălucit în supraviețuire stă alături de un cost greu și o urmărire scurtă
Efectul relativ și cel absolut citite împreună: IU descrie supraviețuirea în cancerul testicular ca 5% în 1974 și, în cuvintele lui Einhorn, ulterior de aproximativ 80%; CureToday dă vechea rată de vindecare în boala extinsă ca 5-10%, Open University ca aproximativ 1 din 10. Astăzi rezultatele sunt mult mai bune, dar aproximativ 25% dintre pacienții avansați nu răspund la cisplatin (CureToday). Mărimea absolută: același articol menționează cancerul testicular ca aproximativ 1% din cancerele la bărbații din SUA; saltul s-a produs deci într-o boală rară, dar gravă la bărbații tineri. Costul: rezumatul din 1977 raportează toxicitate semnificativă în timpul tratamentului și două pierderi de vieți omenești legate de medicament. Toxicitatea renală aproape a încheiat medicamentul (RSC). Pierderea auzului și greața severă sunt de asemenea efecte secundare cunoscute (singura sursă pentru ambele este Wikipedia; doar pentru orientare).
Limita probelor: raportul din 1977 nu a fost randomizat, urmărirea a fost de 6-30+ luni; cuvântul „vindecare" vine dintr-o urmărire ulterioară. Muncă și merit: VanCamp a condus toate experimentele; ca persoane care l-au convins pe Bristol-Myers să licențieze medicamentul sunt menționați Archie Perstayko și Stanley Crooke (RSC). Golden Goose scrie că firmele erau încă reticente să-l comercializeze.
Ce a rămas
- Capacitatea unui compus de platină de a opri diviziunea celulară și importanța aranjamentului cis
- Combinația, nu un singur medicament: cisplatin, vinblastină, bleomicină
- Hidratarea și diureza pentru protejarea rinichiului: sprijinul care a făcut medicamentul posibil
Ce a căzut sau a fost limitat
- Prima presupunere „un câmp electric oprește diviziunea": agentul erau produsele de electroliză
- Povestea „simplei întâmplări": potrivit lui Trosko, scopul a fost cancerul de la început
- Impresia că „cisplatinul funcționează la fiecare pacient": circa 25% dintre pacienții avansați nu răspund
De la descoperirea cisplatinului la aprobare: din 1961 până în 1978. Axa merge de la 1960 la 1980. Marcajele verzi sunt date găsite în mai multe surse sau în înregistrări cu referințe verificate (toamna 1964, 1969, 1977, 1978); marcajul galben este o dată în care sursele se contrazic (ziua din februarie 1965); marcajele albastre provin dintr-o singură sursă secundară sau doar din an (octombrie 1961, 1963, 7 octombrie 1974). Datele cunoscute doar ca an sunt desenate la mijlocul anului, cele cunoscute doar ca lună, la mijlocul lunii.
O serie de seminom din Edirne
Sursele mele nu arată pentru anii 1960 nicio legătură a Turciei cu această descoperire și nu inventez una. Există un punct de date măsurabil de azi: seria retrospectivă a lui Gökyer, Küçükarda și Köstek de la Departamentul de Oncologie Medicală al Facultății de Medicină a Universității Trakya, în Namık Kemal Tıp Dergisi (2019;7(2):128-132), cuprinde 125 de pacienți cu seminom pur urmăriți în 2008-2018. Dintre cei 63 de pacienți care au primit chimioterapie, 25 au primit BEP (bleomicină, etopozid, cisplatin) și 38 carboplatin ca singur medicament. Supraviețuirea globală la cinci ani a fost de 95,3% (84 de pacienți), la zece ani de 88,9% (45 de pacienți); 97,2% în stadiul 1 și 66,7% în stadiul 3, dar doar 3 pacienți în stadiul 3 au ajuns la cinci ani. Lucrarea are neconcordanțe interne (numărul celor cu chimioterapie apare ca 40 și 63); citesc cifrele ca pe un tabel dintr-un singur centru, cu subgrupuri mici. Deducția mea: urmașii studiului din Indiana din 1974 se află astăzi și în algoritmele din Turcia; dar seminomul nu este boala principală a poveștii PVB, iar aceste date nu dovedesc efectul cisplatinului.
Din 1844 până astăzi
Ce este verificat, ce se contrazice
- Limita lecturii: Nu am citit textul lucrărilor din Nature din 1965 și 1969; pentru 1965 doar referința, pentru 1969 doar rezumatul de pe pagina Springer. Pentru Einhorn-Donohue 1977 s-a citit rezumatul PubMed (referința din înregistrarea hemonc.org). Cea mai mare parte a relatării este secundară: pagina Golden Goose Award, necrologul RSC (2009; de la colegi), Open University, pagina de chimie Bristol, studiul de caz LibreTexts, IU (2024), CureToday (2004), Gökyer și colab. (2019).
- Ziua din Nature 1965: Scilit spune „1 februarie 1965", bibliografia altei lucrări „13 februarie 1965", Golden Goose „februarie 1965". În text am scris doar februarie; în grafic galben.
- Sursa ipotezei: Golden Goose spune că Krigas a propus-o; RSC spune că a venit de la un cadru didactic fără nume prin Krigas.
- Specia activă: Golden Goose și Open University scriu că electrozii dădeau cisplatin; LibreTexts descrie mai întâi o specie Pt(IV), un compus neutru format sub lumină ultravioletă, apoi compusul cis Pt(II) ca cel mai puternic în modelul de șoarece. Fiindcă am găsit-o pe a doua mai detaliată, am luat-o ca bază.
- Experimentul pe șoareci: Golden Goose 1968; rezumatul Nature 1969 și șoareci. Pagina Wikipedia despre cisplatin spune șobolani; nu am folosit-o.
- Primele studii clinice: Golden Goose „1971, Anglia, faza I; 1972 SUA"; RSC „1971 SUA". Nu am putut rezolva și am dat ambele variante în text.
- Cifra veche de supraviețuire: IU „5%", CureToday „5-10%", Open University „aproximativ 1 din 10", Golden Goose „10%". Posibil măsuri și perioade diferite.
- Cleland: Ziua primului tratament PVB (7 octombrie 1974) apare doar la CureToday; vârsta la diagnostic diferă între surse, 22 și 23.
- FDA: „1978" în multe surse; 19 decembrie 1978 doar în Wikipedia.
- Anul lui Peyrone: Bristol 1844; Wikipedia dă 1844 și 1845 pe aceeași pagină.
- Efecte secundare: Toxicitate renală în multe surse; pierderea auzului și greața doar în Wikipedia; nu am folosit cifre.
- Seria Trakya: neconcordanțe interne (numărul celor cu chimioterapie 40 și 63; formularea „pierduți"); subgrupul stadiul 3 este foarte mic.
- Titlul lui VanCamp: Golden Goose „director de laborator", RSC „tehnician de laborator"; faptul că a condus experimentele este comun ambelor.
- Rosenberg: a încetat din viață la 8 august 2009, la 82 de ani (RSC); data nașterii, 16 noiembrie 1926, vine doar din Wikipedia și nu este folosită în text.
- 1999 col uterin: doar Golden Goose; studiile în sine nu au fost citite.
Când un singur medicament nu ajunge: o rețetă cu patru substanțe
Astăzi am văzut că Einhorn nu a lăsat cisplatinul singur, ci l-a combinat cu alte două medicamente. Mâine mergem la originea acestei idei, la mijlocul anilor 1960, la leucemia copilăriei și la National Cancer Institute: Frei, Freireich și strategia de a folosi mai multe medicamente deodată. În ziua 122 (Farber) am văzut că un singur medicament nu ajunge; mâine vom vedea cum a devenit combinația un principiu. Numele, datele și detaliile le voi verifica mâine.
Nota autorului: Calea ușoară pentru acest articol ar fi fost să spun „într-un experiment cu bacterii s-a găsit din întâmplare un medicament anticancer". Sursele sunt mai încâlcite: VanCamp, care a condus experimentele, rămâne pe fundal în majoritatea relatărilor, originea ipotezei este contestată, intenția orientată spre cancer a lui Rosenberg apare în necrolog ca mărturie, iar pașii care au făcut medicamentul aplicabil la pacient, de la diureza cu manitol până la combinația lui Einhorn, se întind pe cei treisprezece ani de după lucrare. Nu am citit lucrările înseși; am scris aceasta în caseta de verificare a faptelor.
Surse și lecturi suplimentare
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (referință; textul nu a fost citit).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (rezumatul paginii Springer citit).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (rezumatul PubMed citit).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (citit).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (citit).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (citit).
- Universitatea din Bristol, Chimie. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (citit).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. Studiu de caz Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug (citit).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16 septembrie 2024 (citit).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Iarna 2004 (citit).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi (Caracteristicile clinice și urmărirea cazurilor de seminom pur: experiența unui singur centru). Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (citit).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (context general; partea relevantă nu a fost citită în această sesiune).
Acest articol este ziua 141 din seria „365 de zile de istorie a cancerului" și povestește descoperirea cisplatinului ca eveniment istoric. Este conținut istoric-popular, nu diagnostic sau recomandare de tratament. Pentru deciziile de tratament, consultați medicul. Sursele sunt verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sau care nu au putut fi citite sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
