كيف ولّدت بكتيريا توقفت عن الانقسام في مجال كهربائي دواءً للسرطان؟ روزنبرغ وفانكامب وكريغاس والسيسبلاتين (1965-1978)
في هذا المقال
كيف ولّدت بكتيريا توقفت عن الانقسام في مجال كهربائي دواءً للسرطان؟ روزنبرغ وفانكامب وكريغاس والسيسبلاتين (1965-1978)
بالأمس ظهرت جسيمات فيروسية في سلالة خلوية، وظل السؤال عن كونها السبب موضع جدل عقودًا (اليوم 140). اليوم لا نتتبع فيروسًا بل فلزًّا. في اليوم 96 وصفنا فكرة «الرصاصة السحرية» عند إرليش: مادة كيميائية تصيب المرض انتقائيًّا. وفي اليوم 115 التقينا بأول مريض عولج بخردل النيتروجين، وفي اليوم 122 بأمينوبترين فاربر، وفي اليوم 132 بعلاج مين تشيو لي للورم المشيمائي. وفي كل مرة كان الدواء قريبًا إما من غاز كيميائي عسكري وإما من فيتامين. أما السيسبلاتين فدخل من باب آخر: من تجربة كهربائية أجراها فيزيائي على بكتيريا.
خلية تشبه مجالًا مغناطيسيًّا
كان بارنيت روزنبرغ فيزيائيًّا. وفق نعي RSC، وصل في 1 أكتوبر 1961 مع ليروي أوغنشتاين إلى جامعة ولاية ميشيغان لتأسيس قسم للفيزياء الحيوية. ووفق رواية Open University، ذكّرته صورة الخلية المنقسمة بخطوط المجال ثنائي القطب في المغناطيس؛ وأراد أن يرى هل يؤثر المجال الكهربائي في انقسام الخلية. ووفق صفحة Golden Goose Award، بدأت لوريتا فانكامب في 1963 مشروع تأثير المجال الكهربائي في E. coli المنقسمة وأجرت جميع التجارب؛ وتقول مقالة RSC أيضًا إن فانكامب قامت بكل العمل التجريبي. تسميها Golden Goose مديرة المختبر، وRSC فنية مختبر.
كانت الأقطاب من البلاتين الذي عُدّ خاملًا كيميائيًّا؛ وكان الوسط يحوي كلوريد الأمونيوم (Open University). كانت البكتيريا تتوقف عن الانقسام لكنها تواصل النمو وتتحول إلى خيوط طويلة؛ وتصف Golden Goose وصفحة الكيمياء في جامعة بريستول خيوطًا يصل طولها إلى 300 ضعف الطول المعتاد. وكان أول تفسير خطر على البال هو المجال الكهربائي. أما الحقيقة فلم تكن لها صلة بالمجال.
خريف 1964: ماذا ينفصل عن قطب البلاتين؟
وفق Golden Goose، اقترح طالب الدكتوراه في الكيمياء توماس كريغاس في خريف 1964 أن بلاتين الأقطاب يتفاعل مع الوسط. أما مقالة RSC فتقول إن فرضية التحليل الكهربائي جاءت من مدرّس كيمياء لم يُذكر اسمه ووصلت إلى روزنبرغ عبر كريغاس؛ والمصدران متعارضان ولم أستطع حسم ذلك. ووفق النعي نفسه، كان طالب الدكتوراه جيمس تروسكو شاهدًا على التجربة ويتذكر أن روزنبرغ قال قبل التجارب إنه «سيشفي السرطان»؛ وهذا يصحح الرواية التي تقول إن البحث لم يكن موجهًا إلى السرطان. والنص كتبه زملاء تكريمًا له؛ فينبغي قراءته ذكرى شخصية.
«Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode»
نُشرت الورقة القصيرة لروزنبرغ وفانكامب وكريغاس في Nature، المجلد 205، الصفحات 698-699 (doi:10.1038/205698a0). ووفق صفحة Golden Goose، أفادت الورقة بأن الخيوط لا تنشأ من المجال الكهربائي بل من نواتج التحليل الكهربائي لأقطاب البلاتين. لم أقرأ الورقة نفسها (سجل Scilit بلا ملخص)؛ وأنقل مضمونها عن مصادر ثانوية.
الكيمياء ليست بسيطة. ووفق دراسة الحالة في LibreTexts عن السيسبلاتين، كان أحد المركبات التي تطيل البكتيريا ملح سداسي الكلورو الأمونيومي للبلاتين (بلاتين في الحالة +4)؛ وتحت الأشعة فوق البنفسجية يتكون صنف متعادل Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄. أما المتشاكل المستقر ذو الصيغة نفسها الذي صنعه كيميائي فلم يؤثر في البكتيريا؛ وكان المتشاكل «سيس» وحده فعالًا. وتكتب Golden Goose وOpen University في المقابل أن الأقطاب أعطت السيسبلاتين مباشرة؛ وأقرأ ذلك تبسيطًا وتركت التعارض لصندوق التحقق من الوقائع.
سيس وترانس: صيغة واحدة وترتيبان
السيسبلاتين جزيء مستوٍ مربع: البلاتين في الوسط، وحوله مجموعتا أمونيا وذرتا كلور. إن كانت ذرتا الكلور في الجهة نفسها فهو «سيس»، وإن تقابلتا فهو «ترانس» (Open University). الذرات هي نفسها؛ والترتيب مختلف. ووفق المصادر، لم يكن يوقف انقسام الخلية إلا الشكل سيس. أما المركب نفسه فلم يكن جديدًا: فقد حصل عليه ميشيل بيرون في 1844، وأوضح ألفريد فيرنر بنيته في 1893 (صفحة الكيمياء في بريستول). والمكتشَف لم يكن الجزيء بل ما يفعله بالخلية الحية.
من البكتيريا إلى الورم
وفق Golden Goose، جرّب روزنبرغ في 1968 السيسبلاتين في فئران مصابة بالساركوما 180؛ وتقول مقالة RSC إن العلاج بدأ لا في اليوم التالي لزرع الورم كما كان معتادًا بل بعد أن بلغت الأورام نحو غرام واحد، وتذكر نسبة مرتفعة من الشفاء التام. ويقول ملخص ورقة 1969 في Nature، المجلد 222 (385-386)، إن بعض مركبات البلاتين تثبط انقسام الخلايا تثبيطًا كاملًا لكنه عكوس في العصيات سلبية الغرام، وثبّطت في الفئران الساركوما 180 وابيضاض الدم L1210 (صفحة Springer؛ ولم أقرأ النص الكامل للورقة).
بدأ طريق طويل. وفق Golden Goose، أُجريت أول دراسة من المرحلة الأولى في إنجلترا في 1971، في حين تكتب مقالة RSC أن التجارب السريرية بدأت في الولايات المتحدة في 1971؛ وبدأت التجارب الأمريكية الممولة من NCI في 1972 (Golden Goose). وفي 1973، في لقاء عن البلاتين في كلية وادهام بأكسفورد، أُبلغ عن انكماش لدى 20 امرأة مصابة بسرطان مبيض متقدم وعن استجابات جزئية لدى 11 مريضًا بسرطان الخصية في نيويورك، منها ثلاث استجابات تامة. وفي مستشفى مارسدن أظهرت إيف ويلتشو فعالية في سرطان المبيض (Open University). وكانت في الطريق عقبة: السمية الكلوية. وتعلم الأطباء حماية الكلى بإدرار المانيتول وأحجام كبيرة من السوائل (Golden Goose، RSC).
جمع لورنس أينهورن، الذي وصل في 1973 إلى جامعة إنديانا أول أخصائي أورام طبي، السيسبلاتين في سرطان الخصية مع فينبلاستين وبليوميسين (PVB). ووفق مقالة IU في 2024، كان جون كليلاند من أوائل المرضى الذين قبلوا الدراسة التي بدأت في 1974. ووفق رواية المريض في CureToday (2004)، أُعطي أول علاج PVB في 7 أكتوبر 1974؛ وبعد نحو 10 أيام اختفت أورام الرئة؛ وبدأ استخدام كلمة «شفاء» بعد نحو عام. ويقول ملخص تقرير أينهورن ودونوهيو في 1977 في Annals of Internal Medicine: لدى 50 مريضًا، استجابة تامة بنسبة 74% وجزئية 26%؛ وبقي خمسة من ذوي الاستجابة الجزئية بلا مرض بعد الجراحة، وكانت النسبة الكلية بلا مرض 85%؛ وفي متابعة من 6 إلى أكثر من 30 شهرًا كان 32 مريضًا أحياء وبلا مرض. وفي 1978 اعتمدت FDA السيسبلاتين لسرطان المبيض والخصية.
قفزة بقاء لامعة إلى جانب ثمن ثقيل ومتابعة قصيرة
يُقرأ الأثر النسبي والمطلق معًا: تصف IU البقاء في سرطان الخصية بأنه 5% في 1974 ثم، بقول أينهورن، نحو 80%؛ وتذكر CureToday نسبة الشفاء القديمة في المرض المنتشر 5-10%، وOpen University نحو 1 من 10. اليوم النتائج أفضل بكثير، لكن نحو 25% من المرضى المتقدمين لا يستجيبون للسيسبلاتين (CureToday). الحجم المطلق: تذكر المادة نفسها أن سرطان الخصية نحو 1% من سرطانات الرجال في الولايات المتحدة؛ فالقفزة حدثت إذن في مرض نادر لكنه خطير لدى الشبان. الثمن: يذكر ملخص 1977 سمية ملحوظة أثناء العلاج وحالتي فقدان حياة مرتبطتين بالدواء. وكادت السمية الكلوية تنهي الدواء (RSC). وفقدان السمع والغثيان الشديد من الآثار الجانبية المعروفة أيضًا (المصدر الوحيد لكليهما ويكيبيديا؛ للاسترشاد فقط).
حد الأدلة: لم يكن تقرير 1977 عشوائي التوزيع، وكانت المتابعة 6-30+ شهرًا؛ وكلمة «شفاء» تأتي من متابعة لاحقة. العمل والفضل: أجرت فانكامب جميع التجارب؛ ويُذكر آرتشي بيرستايكو وستانلي كروك بوصفهما من أقنعا Bristol-Myers بترخيص الدواء (RSC). وتكتب Golden Goose أن الشركات كانت لا تزال متحفظة على تسويقه.
ما بقي
- قدرة مركب البلاتين على إيقاف انقسام الخلية وأهمية الترتيب سيس
- التركيبة لا دواء منفرد: سيسبلاتين وفينبلاستين وبليوميسين
- الإماهة والإدرار لحماية الكلية: الدعم الذي جعل الدواء ممكنًا
ما سقط أو تقيّد
- الافتراض الأول «المجال الكهربائي يوقف الانقسام»: العامل كان نواتج التحليل الكهربائي
- رواية «الصدفة المحضة»: وفق تروسكو كان الهدف السرطان من البداية
- انطباع «السيسبلاتين يعمل في كل مريض»: نحو 25% من المتقدمين لا يستجيبون
من اكتشاف السيسبلاتين إلى اعتماده: من 1961 إلى 1978. يمتد المحور من 1960 إلى 1980. العلامات الخضراء تواريخ وُجدت في عدة مصادر أو في سجلات ببليوغرافية مدققة (خريف 1964، 1969، 1977، 1978)؛ والعلامة الصفراء تاريخ تتعارض فيه المصادر (يوم فبراير 1965)؛ والعلامات الزرقاء من مصدر ثانوي واحد أو من السنة وحدها (أكتوبر 1961، 1963، 7 أكتوبر 1974). والتواريخ المعروفة بالسنة وحدها رُسمت في منتصف السنة، والمعروفة بالشهر وحده في منتصف الشهر.
سلسلة سيمينوما من أدرنة
لا تُظهر مصادري في ستينيات القرن العشرين صلة لتركيا بهذا الاكتشاف، ولا أختلقها. توجد نقطة بيانات قابلة للقياس اليوم: سلسلة غوكيير وكوتشوكارده وكوستك الاستعادية من قسم الأورام الطبية بكلية الطب في جامعة تراقيا في Namık Kemal Tıp Dergisi (2019؛ 7(2): 128-132) تشمل 125 مريضًا بسيمينوما نقية جرت متابعتهم في 2008-2018. ومن 63 مريضًا تلقوا العلاج الكيميائي، تلقى 25 منهم BEP (بليوميسين وإيتوبوسيد وسيسبلاتين) و38 كاربوبلاتين دواءً وحيدًا. كان البقاء الكلي لخمس سنوات 95.3% (84 مريضًا) ولعشر سنوات 88.9% (45 مريضًا)؛ و97.2% في المرحلة 1 و66.7% في المرحلة 3، لكن 3 مرضى فقط من المرحلة 3 بلغوا خمس سنوات. وفي الورقة تباينات داخلية (عدد من تلقوا العلاج الكيميائي يظهر 40 و63)؛ وأقرأ الأرقام جدول مركز واحد بمجموعات فرعية صغيرة. استنتاجي: ورثة دراسة إنديانا 1974 موجودون اليوم في خوارزميات تركيا أيضًا؛ لكن السيمينوما ليست المرض الرئيس في قصة PVB، وهذه البيانات لا تثبت أثر السيسبلاتين.
من 1844 إلى اليوم
ما تم التحقق منه وما هو متعارض
- حد القراءة: لم أقرأ نص ورقتي Nature لعامي 1965 و1969؛ لعام 1965 المرجع فقط، ولعام 1969 ملخص صفحة Springer فقط. ولأينهورن ودونوهيو 1977 قُرئ ملخص PubMed (المرجع من سجل hemonc.org). معظم الرواية ثانوية: صفحة Golden Goose Award، نعي RSC (2009؛ من زملاء)، Open University، صفحة الكيمياء في بريستول، دراسة حالة LibreTexts، IU (2024)، CureToday (2004)، غوكيير وآخرون (2019).
- يوم Nature 1965: يقول Scilit «1 فبراير 1965»، وقائمة مراجع ورقة أخرى «13 فبراير 1965»، وGolden Goose «فبراير 1965». كتبت في النص فبراير فقط؛ وفي الرسم أصفر.
- مصدر الفرضية: تقول Golden Goose إن كريغاس اقترحها؛ وتقول RSC إنها جاءت من مدرّس كيمياء مجهول عبر كريغاس.
- الصنف الفعال: تكتب Golden Goose وOpen University أن الأقطاب أعطت السيسبلاتين؛ ويصف LibreTexts أولًا صنف Pt(IV)، مركبًا متعادلًا يتكون تحت الأشعة فوق البنفسجية، ثم مركب سيس Pt(II) بوصفه الأقوى في نموذج الفأر. وجدت الثاني أكثر تفصيلًا فاتخذته أساسًا.
- تجربة الفئران: Golden Goose 1968؛ ملخص Nature 1969 وفئران. تقول صفحة ويكيبيديا للسيسبلاتين جرذان؛ لم أستخدمها.
- أول التجارب السريرية: Golden Goose «1971، إنجلترا، المرحلة الأولى؛ 1972 الولايات المتحدة»؛ RSC «1971 الولايات المتحدة». لم أستطع الحسم وأوردت الصيغتين في النص.
- رقم البقاء القديم: IU «5%»، CureToday «5-10%»، Open University «نحو 1 من 10»، Golden Goose «10%». ربما مقاييس وفترات مختلفة.
- كليلاند: يوم أول علاج PVB (7 أكتوبر 1974) موجود في CureToday وحدها؛ وعمر التشخيص يختلف بين المصادر، 22 و23.
- FDA: «1978» في مصادر كثيرة؛ و19 ديسمبر 1978 في ويكيبيديا وحدها.
- سنة بيرون: بريستول 1844؛ وويكيبيديا تعطي 1844 و1845 في الصفحة نفسها.
- الآثار الجانبية: السمية الكلوية في مصادر كثيرة؛ وفقدان السمع والغثيان في ويكيبيديا وحدها؛ لم أستخدم أرقامًا.
- سلسلة تراقيا: تباينات داخلية (عدد من تلقوا العلاج الكيميائي 40 و63؛ صياغة «المفقودين»)؛ ومجموعة المرحلة 3 صغيرة جدًّا.
- لقب فانكامب: Golden Goose «مديرة المختبر»، RSC «فنية مختبر»؛ وكونها أجرت التجارب مشترك بينهما.
- روزنبرغ: فقد حياته في 8 أغسطس 2009 عن 82 عامًا (RSC)؛ وتاريخ الميلاد 16 نوفمبر 1926 من ويكيبيديا وحدها ولم يُستخدم في النص.
- 1999 عنق الرحم: Golden Goose وحدها؛ ولم تُقرأ التجارب نفسها.
حين لا يكفي دواء واحد: وصفة من أربع مواد
رأينا اليوم أن أينهورن لم يترك السيسبلاتين وحده بل جمعه مع دواءين آخرين. غدًا نذهب إلى أصل هذه الفكرة: منتصف ستينيات القرن العشرين، وابيضاض دم الطفولة، وNational Cancer Institute؛ فراي وفرايرايش واستراتيجية استعمال عدة أدوية معًا. في اليوم 122 (فاربر) رأينا أن دواءً واحدًا لا يكفي؛ وغدًا نرى كيف صارت التركيبة مبدأً. الأسماء والتواريخ والتفاصيل سأتحقق منها غدًا.
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذه المقالة أن أقول «وُجد دواء للسرطان بالصدفة في تجربة بكتيرية». والمصادر أكثر تشابكًا: فانكامب، التي أجرت التجارب، تبقى في الخلفية في معظم الروايات، ومنشأ الفرضية محل خلاف، وقصد روزنبرغ المتجه إلى السرطان يرد في النعي شهادةً، والخطوات التي جعلت الدواء قابلًا للتطبيق على المريض، من إدرار المانيتول إلى تركيبة أينهورن، تمتد على ثلاث عشرة سنة بعد الورقة. لم أقرأ الورقتين نفسيهما؛ وقد دوّنت ذلك في صندوق التحقق من الوقائع.
المصادر وقراءات إضافية
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (مرجع؛ لم يُقرأ النص).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (قُرئ ملخص صفحة Springer).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (قُرئ ملخص PubMed).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (قُرئ).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (قُرئ).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (قُرئ).
- University of Bristol, Chemistry. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (قُرئ).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. دراسة الحالة Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug (قُرئ).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16 September 2024 (قُرئ).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Winter 2004 (قُرئ).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi (الخصائص السريرية للسيمينوما النقية والمتابعة بعد العلاج: تجربة مركز واحد). Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (قُرئ).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (سياق عام؛ لم يُقرأ الجزء ذو الصلة في هذه الجلسة).
هذه المقالة هي اليوم 141 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتروي اكتشاف السيسبلاتين بوصفه حدثًا تاريخيًّا. المحتوى تاريخي-عام، وليس تشخيصًا ولا توصية علاجية. لقرارات العلاج استشر طبيبك. المصادر مدققة؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي واحد أو لم يمكن قراءتها مُشار إليها في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
