كيف يبدو البحث عن فيروس داخل خلية ورمية؟ إبستين وبار وأتشونغ وورم بوركيت اللمفاوي (1964)
في هذا المقال
كيف يبدو البحث عن فيروس داخل خلية ورمية؟ إبستين وبار وأتشونغ وورم بوركيت اللمفاوي (1964)
تتبّعنا أمس عادة بلد كامل (اليوم 139)؛ واليوم ننظر داخل خلية ورمية واحدة. في اليوم 136 رسمنا خريطة دينيس بوركيت لأفريقيا: ورم الفك عند الأطفال كان يتجمّع على امتداد حزام الملاريا. وظهر النظير الخلوي لتلك الخريطة في لندن تحت المجهر الإلكتروني. وفي اليوم 97، عند الحديث عن فيروس ساركوما الدجاج لراوس، قلنا «معظم السرطانات ليست فيروسية»؛ وقصة اليوم لا تكسر هذه الجملة، بل تُظهر حدودها.
مارس 1961: محاضرة في مستشفى ميدلسكس
وفق مقال Cancer Research UK لعام 2014، ألقى بوركيت محاضرة في لندن في 22 مارس 1961، وكان أنتوني إبستين بين الحاضرين. ويذكر خطاب ريكنسون التذكاري ومقال جامعة بريستول لعام 2024 أن المكان هو مستشفى ميدلسكس؛ وكان بوركيت جرّاحًا في مستشفى تبشيري في أوغندا ووصف هذا الورم عند الأطفال في أفريقيا المدارية. وبحسب ويكيبيديا كان إبستين يعمل حينها على فيروسات تسبب السرطان في الدجاج، ونقل بحثه إلى التفتيش عن أصل فيروسي لورم بوركيت (امتداد لخط راوس في اليوم 97). وبحسب غرافا ومانيه، افترض إبستين أن الورم قد ينجم عن فيروس تنقله الحشرات.
وقد اكتسب خبرته في المجهر الإلكتروني، بحسب ريكنسون، خلال إجازة علمية في معهد روكفلر بنيويورك. ويكتب مقال بريستول أن إبستين بحث نحو عامين مع إيفون بار، طالبة الدكتوراه المعيّنة حديثًا، عن فيروس في عينات الأورام ولم يجد شيئًا؛ ويقول ريكنسون أيضًا إن النتائج الأولى للعينات الأفريقية كانت سلبية.
ديسمبر 1963: ضباب وأنبوب عكر
وفق الرواية، حُوّلت عينة خزعة جاءت بالطائرة من كمبالا إلى مانشستر بسبب الضباب (بريستول، غرافا ومانيه). وفي لندن بدا سائل الحفظ عكرًا، وهذا يدل عادة على تلوث بكتيري. وحين نظر إبستين في المجهر رأى أن العكارة ليست تلوثًا بل خلايا انفصلت عن الورم. وبحسب غرافا ومانيه قاده ذلك إلى الزرع المعلّق الذي نجح حيث أخفق الزرع على الصفائح؛ وعلى حد تعبير CRUK، فإن الرحلة الطويلة أرخت بعض الخلايا الورمية. ويكتب ريكنسون أنه في ديسمبر 1963، بعد نحو عامين من العمل، أعطى ورم خطًا خلويًا قادرًا على النمو في الزرع، وسُمّي «EB1» نسبة إلى إبستين وبار.
أما في التاريخ فالمصادر لا تتفق: تضع ويكيبيديا الاكتشاف في فبراير 1964، بينما يضع غرافا ومانيه الضباب في ديسمبر 1963 والخلايا الكافية للمجهر الإلكتروني بعد أسابيع قليلة. في الرسم البياني رسمت ديسمبر 1963 بعلامة صفراء لإظهار هذا التعارض.
«Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma»
نُشرت المذكرة القصيرة لإبستين وأتشونغ وبار في المجلد 1 من The Lancet، الصفحتان 702-703 (هذا هو ترتيب المؤلفين: إبستين، أتشونغ، بار). ويقول مدخل Garrison-Morton إن الورقة أبلغت عن «جسيمات فيروسية شبيهة بالهربس» في خلايا مأخوذة من ورم بوركيت. وبحسب ريكنسون رأى إبستين في خلايا EB1 جسيمات تشبه فيروسات الهربس، لكن جزءًا صغيرًا فقط من الخلايا كان مصابًا. ويقول مقال بريستول إن الاكتشاف أُعلن في Lancet بعد ثلاث سنوات وأسبوع من المحاضرة.
لم أقرأ نص مذكرة Lancet. تأتي الحدود من الورقة المفصّلة للفريق نفسه في Journal of Experimental Medicine بتاريخ 1 مايو 1965 (121(5):761-770): احتوى الخطّان EB1 وEB2، من خزعتين مختلفتين، على فيروس بالمظهر نفسه؛ وكان يُرى في نحو 1-2 بالمئة من الخلايا، على هيئة جسيمات غير ناضجة (نحو 75 mµ) وناضجة (110-115 mµ)؛ ويذكر المؤلفون «مؤشرًا ما» إلى أن الجسيمات تنضج بالتبرعم عبر غشاء الخلية. وفشلت كل محاولات عزل الفيروس وتعريفه، ويصفه المؤلفون بأنه «مجهول، غير معرَّف». ولم يُلاحَظ أي أثر قابل للكشف في أجنة الدجاج وصغار الهامستر والفئران حديثة الولادة ولا في تسع منظومات لزرع الأنسجة.
العدوى الكامنة
يمكن للفيروس أن يقيم في الخلية سنوات بصمت، دون أن يتكاثر وغالبًا دون أن يسبب مرضًا (عدوى متأخرة أو كامنة؛ تعريف مبسّط). وبحسب ريكنسون أظهرت الطرق الجزيئية جينوم EBV على هيئة عدوى كامنة في كل ورم بوركيت أفريقي فُحص. فرؤية الجسيمات في 1-2 بالمئة من الخلايا لا تستبعد أن يكون الجينوم موجودًا بصمت في معظم الباقي.
المنافسون و«الفيروس المجهول» وعلم المصل في فيلادلفيا
لم يكن فريق إبستين وحده في هذا الميدان عام 1964. فبحسب قائمة مراجع ورقة JEM، أبلغ دالدورف وبرغاميني عن عوامل مرشَّحة غير معرَّفة من أورام لمفاوية خبيثة عند أطفال أفارقة؛ وكتب بيل وزملاؤه أنهم عزلوا فيروسًا ريوِيًّا من حالة بوركيت؛ وأبلغ إبستين وودال وتومسون عن ورم لمفاوي لمفأريّ في قرود خضراء أفريقية حُقنت بمادة خزعة بوركيت. لم أقرأ أيًّا من هذه المنشورات؛ وأنقل فقط المراجع كما وردت في القائمة. فالقول «وُجد فيروس في ورم بوركيت» لم يكن له جواب صحيح واحد عام 1964؛ وما ميّز فريق إبستين هو الجسيمات المرئية في خط خلوي، وظلّ ما هي مجهولًا.
وبحسب غرافا ومانيه، استخدم غيرترود وفيرنر هنله من مستشفى الأطفال في فيلادلفيا أمصال المرضى ضد فيروسات الهربس البشرية المعروفة ليُظهرا أن الفيروس الجديد يختلف عنها، وسمّياه انطلاقًا من خط EB1. ويكتب ريكنسون أيضًا أن فريق هنله أظهر أن الفيروس متميز عن فيروسات الهربس البشرية الثلاثة المعروفة واقترح اسم «فيروس EB»؛ ولا يذكر أيٌّ منهما تاريخ التسمية. وتقول CRUK إنه سُمّي رسميًا EBV في 1965، لكن ورقة JEM في العام نفسه ما زالت تسمّي الفيروس «مجهولًا»؛ وقد تركت هذا التعارض لصندوق التحقق من الحقائق.
وفي 1968 نشر هنله وهنله وفولكر ديل في Proceedings of the National Academy of Sciences (59:94-101) علاقة الفيروس من نوع الهربس المرتبط بورم بوركيت بكثرة الوحيدات العدوائية؛ ويلخّص مدخل Garrison-Morton ذلك بأنه بيان أن EBV يسبب كثرة الوحيدات. وبحسب غرافا ومانيه ظهر ذلك حين مرض موظف مختبر لم يكن مصابًا من قبل وتحوّل مصله.
رؤية جسيم فيروسي ليست إثباتًا للسبب؛ والفيروس الذي يحمله الجميع ليس سبب كل سرطان
الحد الأول: ما أُنجز عام 1964 هو جسيمات رُئيت في 1-2 بالمئة من خلايا خطوط خلوية مزروعة. وفيروس لم يمكن عزله ولا تعريفه ولم يُظهر أثرًا في الحيوانات (JEM 1965) لا يمكن القول إنه سبب الورم؛ فما كان قد أُثبت في تلك المرحلة هو «هناك فيروس»، لا «هذا هو سبب الورم» (قراءتي). الحد الثاني، قراءة الأثر النسبي والمطلق معًا: تكتب CRUK أن نحو 9 من كل 10 بالغين في أمريكا إيجابيو المصل لـ EBV؛ وفي دراسة من يوزغات على 2323 شخصًا حول EBV VCA IgG (المؤلف والسنة غير مذكورين في صفحة الفهرس) بلغت الإيجابية المصلية الإجمالية 82.2 بالمئة. أي أن لقاء الفيروس معتاد للجميع تقريبًا، بينما ورم بوركيت نادر؛ ولم أجد معدل الحدوث المطلق لورم بوركيت في المصادر التي قرأتها.
الحد الثالث، أن الفيروس وحده لا يكفي: تكتب CRUK أن للجينات والتغذية والعدوى الأخرى دورًا أيضًا؛ واكتشاف تغيّر في الصبغيات يخص الجين c-myc في معهد كارولينسكا عام 1976 جزء من القصة كذلك (CRUK؛ يتصل بخط الانتقال الصبغي في اليوم 137). الحد الرابع، التسمية والجهد: يحمل الفيروس اسمي اثنين من ثلاثة. فقد ساعد بيرت أتشونغ (1928-1996) في المجهر الإلكتروني، وتصف المصادر بار (1932-2016) بأنها «مساعدة بحث» (ريكنسون، غرافا ومانيه) أو «طالبة دكتوراه» (بريستول)؛ ولم أستطع حل التعارض. الحد الخامس، اللقاح: يكتب ريكنسون أن إبستين عمل على لقاح EBV منذ السبعينيات وأن شركات أدوية كبرى تختبر مرشحي لقاح في تجارب سريرية؛ ولا تذكر مصادر هذا المقال لقاحًا معتمدًا لـ EBV.
ما بقي
- زرع خط خلوي ورمي في زرع معلّق وفحصه بالمجهر الإلكتروني
- تمييز الفيروس الجديد عن المعروفة بعلم المصل (آل هنله)
- ارتباط الفيروس بكثرة الوحيدات العدوائية أيضًا: ليس فقط «فيروس ورم أفريقي»
ما سقط أو قُيّد
- عبارة «فيروس مجهول غير معرَّف» (سُمّي بعد 1965)
- عدّ رؤية الجسيم إثباتًا للسبب
- ربط ورم بوركيت بالفيروس وحده: تُذكر عوامل أخرى أيضًا
الطريق إلى اكتشاف فيروس إبستين-بار: من 1958 إلى 1973. يمتد المحور من 1955 إلى 1975. العلامات الخضراء تواريخ وردت في عدة مصادر أو في مدخلات ذات مراجع موثقة (مارس 1961، مارس 1964، 1 مايو 1965، 1968)؛ والعلامة الصفراء تاريخ تتعارض فيه المصادر (ديسمبر 1963 مقابل فبراير 1964)؛ والعلامات الزرقاء مأخوذة من مصدر ثانوي واحد أو من السنة وحدها. التواريخ المعروفة بالسنة وحدها رُسمت في منتصف السنة، والمعروفة بالشهر وحده في منتصف الشهر.
قياس للانتشار المصلي من يوزغات
لا تُظهر مصادري لعام 1964 صلة محلية لتركيا بهذا الاكتشاف، ولا أختلق صلة. هناك معطى يمكن التحقق منه: في يوزغات قيس الانتشار المصلي لـ EBV VCA IgG بطريقة ELISA عند 2323 شخصًا من عمر 6 أشهر إلى 96 سنة؛ وبلغت الإيجابية المصلية الإجمالية 82.2 بالمئة، وفي عمر 6 أشهر-سنتين 60.2 بالمئة، وفي 3-5 سنوات 70.2 بالمئة، وفي 20-29 سنة 89.9 بالمئة؛ وعند النساء 85.5 بالمئة وعند الرجال 79.1 بالمئة. وارتفعت الإيجابية مع عدد الإخوة؛ ولم يرتبط بها السكن ولا الدخل ولا مكان الإقامة ولا ارتياد الحضانة (ملخص فهرس رسائل جامعية فقط؛ المؤلف والسنة غير موجودين في الصفحة، ولم أقرأ النص الكامل). استنتاجي: اللقاء المبكر بالفيروس شائع جدًا في تركيا أيضًا، وينبغي قراءة صلة EBV بالسرطان كنتيجة نادرة لعدوى شائعة.
من 1958 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما يتعارض
- حد القراءة: لم أقرأ نص مذكرة Lancet؛ بل بياناتها المرجعية فقط (مدخل Garrison-Morton: Epstein, Achong, Barr؛ Lancet 1:702-3, 1964) والروايات الثانوية. ومن ورقة JEM 1965 (PMC) قُرئ ملخص الصفحة فقط. وكل ما سواه مأخوذ من CRUK (2014) وجامعة بريستول (2024) وخطاب ريكنسون التذكاري (بلا تاريخ) وغرافا ومانيه (médecine/sciences 2024؛ بالفرنسية) وEA4HP (2021).
- تاريخ Lancet: تقول CRUK «مارس 1964». وفي قائمة مراجع غرافا ومانيه طُبع العدد «15»؛ ربما يكون اليوم، ولم أستطع التحقق. و«بعد ثلاث سنوات وأسبوع» (بريستول) مع 22 مارس 1961 يعطي 28 مارس 1964، لكن هذا استنتاجي؛ وفي النص كتبت «مارس 1964» فقط.
- تاريخ الاكتشاف: يصف ريكنسون وغرافا-مانيه الضباب والخط الخلوي في ديسمبر 1963؛ وتضع ويكيبيديا الاكتشاف في فبراير 1964. أُظهر بعلامة صفراء.
- رواية الضباب: تحويل خزعة كمبالا إلى مانشستر موجود عند بريستول وCRUK وغرافا-مانيه؛ والتفاصيل تختلف، وكتبت النواة المشتركة.
- دور بار: تقول بريستول «طالبة دكتوراه»، وريكنسون وغرافا-مانيه «مساعدة بحث»، وويكيبيديا طالبة وكاشفة مشاركة معًا. لم يُحسم.
- ادعاء «أول فيروس ورمي بشري»: تسمي CRUK وريكنسون EBV «أول فيروس ورمي بشري»؛ ويقول Garrison-Morton «أول فيروس سرطاني بشري». وعبارة «مجهول، غير معرَّف» في JEM 1965 وفشل العزل يضعفان هذا الادعاء لعام 1964. لم أتبنَّ ادعاء «الأول» هنا؛ والتقارير المنافسة (الفيروس الريوي لبيل، دالدورف-برغاميني) مأخوذة من مراجع JEM فقط ولم تُقرأ.
- التسمية: تقول CRUK «رسميًا EBV في 1965»؛ ويكتب غرافا-مانيه وريكنسون أن آل هنله سمّوه، دون تاريخ. وورقة JEM في العام نفسه (مايو 1965) تترك الفيروس بلا اسم.
- محاضرة بوركيت: مارس 1961 ومستشفى ميدلسكس في عدة مصادر؛ و22 مارس في CRUK فقط.
- بيانات يوزغات: المؤلف والسنة والجامعة غير موجودين في صفحة الفهرس؛ العنوان والأرقام منها.
- حياة إبستين: وُلد في 18 مايو 1921، وفارق الحياة في 6 فبراير 2024 عن 102 عام (ويكيبيديا؛ وتكتب بريستول أن الخبر أُعلن في 21 فبراير 2024). زمالة الجمعية الملكية 1979 ولقب الفروسية 1991 عن غرافا-مانيه.
- c-myc 1976 وسرطان المعدة 1991 و2009: من CRUK فقط؛ لم تُقرأ التفاصيل.
لماذا تتوقف بكتيريا عن الانقسام؟
بحثنا اليوم عن فيروس في خلية ورمية؛ وغدًا نذهب إلى دواء للسرطان وُلد من بكتيريا توقفت عن الانقسام في مجال كهربائي. أوائل ستينيات القرن العشرين، جامعة ولاية ميشيغان: أقطاب من البلاتين وبارنيت روزنبرغ. تتذكرون أننا شرحنا في اليوم 96 فكرة إيرليش عن «الرصاصة السحرية»؛ وغدًا نرى كيف وُلدت تلك الفكرة من جديد من مصدر غير متوقع. سأتحقق من الأسماء والتواريخ والتفاصيل غدًا.
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذا المقال أن أقول «أثبت إبستين أول فيروس سرطاني بشري». ما ظهر عام 1964 هو جسيمات رُئيت في خط خلوي بنسبة 1-2 بالمئة، لم يمكن عزلها ولا تعريفها؛ وبكلمات المؤلفين أنفسهم كان الفيروس «مجهولًا». ومعظم البالغين يحملون الفيروس والسرطان نادر؛ ولذلك حمل علم المصل والأعمال الجزيئية في العقود التالية الثقل الحقيقي للدليل. لم أقرأ مذكرة Lancet نفسها؛ وقد كتبت ذلك في صندوق التحقق من الحقائق.
المصادر وقراءات إضافية
- Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet 1964;1:702-703 (البيانات من مدخل Garrison-Morton؛ لم يُقرأ النص).
- Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Morphological and biological studies on a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. J Exp Med 1965;121(5):761-770. doi:10.1084/jem.121.5.761. PMID 14278230 (قُرئ ملخص صفحة PMC).
- Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA 1968;59:94-101 (قُرئ مدخل Garrison-Morton).
- Cancer Research UK. 50 years of Epstein-Barr virus. Emma Smith, 26 March 2014 (قُرئ).
- University of Bristol. Professor Sir Anthony Epstein CBE FRS, 1921-2024. February 2024 (قُرئ).
- Rickinson A. Sir Anthony Epstein FRS: Oxford blue plaque unveiling speech, oxonblueplaques.org.uk (بلا تاريخ؛ قُرئ).
- Gruffat H, Manet E. Sir Anthony Epstein (1921-2024): le découvreur du virus d'Epstein-Barr. médecine/sciences 2024;40(8-9):665-669 (بالفرنسية؛ قُرئ).
- EA4HP. Prof. Sir Anthony Epstein, born on May 18th 1921. european-association-for-haematopathology.org, 11 May 2021 (قُرئ).
- Yozgat ilinde farklı yaş gruplarında Epstein-Barr virüs immünglobulin G seroprevalansının belirlenmesi (تحديد الانتشار المصلي للغلوبولين المناعي G لفيروس إبستين-بار في فئات عمرية مختلفة في ولاية يوزغات). Açık Bilim (YÖK)، مدخل فهرس الرسائل الجامعية (قُرئ الملخص؛ بلا مؤلف وسنة).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (للسياق العام؛ لم يُقرأ الجزء ذو الصلة في هذه الجلسة).
هذا المقال هو اليوم 140 من سلسلة «تاريخ السرطان في 365 يومًا» ويروي اكتشاف فيروس إبستين-بار بوصفه حدثًا تاريخيًا. المحتوى تاريخي-عام وليس تشخيصًا ولا توصية علاجية. وبخصوص قرارات العدوى ونتائج الدم وصحتكم استشيروا طبيبكم. المصادر جرى التحقق منها؛ وما اعتمد على مصدر ثانوي وحده أو لم يمكن قراءته مبيَّن في ملاحظات التحقق من الحقائق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
