Şiş hüceyrəsinin içində virus axtarmaq necə görünür? Epstein, Barr, Achong və Burkitt limfoması (1964)
Bu məqalədə
Şiş hüceyrəsinin içində virus axtarmaq necə görünür? Epstein, Barr, Achong və Burkitt limfoması (1964)
Dünən bütöv bir ölkənin vərdişini izlədik (139-cu gün); bu gün tək bir şiş hüceyrəsinin içinə baxırıq. 136-cı gündə Denis Burkittin Afrika xəritəsini çəkmişdik: uşaqlarda çənə şişi malyariya qurşağı boyunca toplanırdı. Xəritənin hüceyrə səviyyəsindəki qarşılığı Londonda elektron mikroskopun altında göründü. 97-ci gündə Rousun toyuq sarkoması virusundan danışarkən „xərçənglərin çoxu viral deyil" demişdik; bugünkü hekayə bu cümləni pozmur, onun hüdudlarını göstərir.
Mart 1961: Middlesex Xəstəxanasında bir mühazirə
Cancer Research UK-nin 2014-cü il yazısına görə, Burkitt 1961-ci il martın 22-də Londonda çıxış etdi; dinləyicilər arasında Anthony Epstein də vardı. Rickinsonun anım nitqi və Bristol Universitetinin 2024-cü il yazısı məkanı Middlesex Xəstəxanası kimi göstərir; Burkitt Ugandada missioner xəstəxanasında cərrah idi və tropik Afrikada uşaqlarda görünən bu şişi təsvir etdi. Vikipediyaya görə, Epstein o vaxt toyuqlarda xərçəngə səbəb olan viruslar üzərində işləyirdi və tədqiqatını Burkitt şişinin viral mənşəyini axtarmağa yönəltdi (97-ci gündəki Rous xəttinin davamı). Gruffat və Manetyə görə, Epstein şişin həşəratla yayılan virusdan qaynaqlana biləcəyini irəli sürdü.
Elektron mikroskopiya təcrübəsini Rickinsonun yazdığına görə, Nyu-Yorkdakı Rockefeller İnstitutunda sabbatikal dövründə qazanmışdı. Bristol yazısı Epsteinin təzə işə düşmüş doktorant Yvonne Barrla təxminən iki il şiş nümunələrində virus axtardığını və heç nə tapmadığını yazır; Rickinson da Afrika nümunələrindən ilk nəticələrin mənfi olduğunu deyir.
Dekabr 1963: duman və bulanıq bir sınaq şüşəsi
Rəvayətə görə, Kampaladan təyyarə ilə gətirilən biopsiya nümunəsi duman səbəbindən Mançesterə yönləndirildi (Bristol, Gruffat və Manet). Londonda saxlama mayesi bulanıq görünürdü; bu, adətən bakterial çirklənmənin əlamətidir. Epstein mikroskopla baxanda bulanıqlığın çirklənmə deyil, şişdən qopmuş hüceyrələr olduğunu gördü. Gruffat və Manetyə görə, bu onu lövhə kulturasının uğursuz olduğu yerdə işləyən süspansiya kulturasına apardı; CRUK-un ifadəsi ilə, uzun yol bəzi şiş hüceyrələrini boşaltmışdı. Rickinson yazır ki, 1963-cü ilin dekabrında, təxminən iki illik işdən sonra bir şiş kulturada artan hüceyrə xətti verdi və ona Epstein və Barrın adına görə „EB1" dedilər.
Tarixdə mənbələr üst-üstə düşmür: Vikipediya kəşfi 1964-cü ilin fevralına yerləşdirir, Gruffat və Manet isə dumanı 1963-cü ilin dekabrına, elektron mikroskopiya üçün kifayət qədər hüceyrəni bir neçə həftə sonrakı vaxta aid edir. Sxemdə dekabr 1963-ü ziddiyyəti göstərmək üçün sarı işarə ilə çəkdim.
„Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma"
Epstein, Achong və Barrın qısa qeydi The Lancet-in 1-ci cildində, 702-703-cü səhifələrdə dərc olundu (müəllif sırası belədir: Epstein, Achong, Barr). Garrison-Morton qeydi işin Burkitt şişindən gələn hüceyrələrdə „herpesəbənzər virus hissəcikləri" bildirdiyini yazır. Rickinsona görə, Epstein EB1 hüceyrələrində herpesviruslara bənzəyən hissəciklər gördü, lakin hüceyrələrin yalnız kiçik bir hissəsi yoluxmuşdu. Bristol yazısı kəşfin mühazirədən üç il bir həftə sonra Lancet-də bildirildiyini deyir.
Lancet qeydinin mətnini oxumadım. Hədlər eyni komandanın 1 may 1965-ci ildə Journal of Experimental Medicine-də dərc olunan ətraflı məqaləsindən (121(5):761-770) gəlir: iki fərqli biopsiyadan olan EB1 və EB2 xətlərinin ikisində də eyni görünüşlü virus var idi; hüceyrələrin təxminən 1-2 faizində, yetişməmiş (təxminən 75 mµ) və yetişmiş (110-115 mµ) hissəciklər şəklində görünürdü; müəlliflər hissəciklərin hüceyrə membranından tumurcuqlanaraq yetişdiyinə dair „bir əlamət" gördüklərini yazırlar. Virusu ayırmaq və müəyyənləşdirmək üçün bütün cəhdlər uğursuz oldu, müəlliflər onu „naməlum, müəyyən edilməmiş" adlandırırlar. Toyuq embrionlarında, yenidoğulmuş hamster və siçanlarda və doqquz toxuma kulturası sistemində aşkarlana bilən təsir görünmədi.
Latent infeksiya
Virus hüceyrədə illərlə, çoxalmadan və çox vaxt xəstəlik törətmədən səssiz qala bilər (gecikmiş və ya latent infeksiya; sadələşdirilmiş tərif). Rickinsona görə, molekulyar üsullar araşdırılan hər Afrika Burkitt limfomasında EBV genomunu latent infeksiya kimi göstərdi. Yəni hüceyrələrin 1-2 faizində hissəciklərin görünməsi genomun qalanların çoxunda səssizcə mövcud ola biləcəyi ehtimalını istisna etmir.
Rəqiblər, „naməlum virus" və Filadelfiyadakı serologiya
1964-də bu sahədə yalnız Epsteinin komandası yox idi. JEM məqaləsinin istinad siyahısına görə, Dalldorf və Bergamini Afrika uşaqlarındakı bədxassəli limfomalardan müəyyən edilməmiş süzülə bilən agentlər bildirdi; Bell və həmkarları bir Burkitt hadisəsindən reovirus ayırdıqlarını yazdı; Epstein, Woodall və Thomson isə Burkitt biopsiya materialı verilmiş yaşıl Afrika meymunlarında limfoblastik limfoma bildirdi. Bu nəşrlərin heç birini oxumadım; yalnız siyahıdakı istinadları ötürürəm. Beləliklə, „Burkitt şişində virus tapıldı" cümləsinin 1964-də tək bir doğru cavabı yox idi; Epsteinin komandasını fərqləndirən hüceyrə xəttində görünən hissəciklər idi və onların nə olduğu məlum deyildi.
Gruffat və Manetyə görə, Filadelfiya Uşaq Xəstəxanasından Gertrude və Werner Henle xəstə serumlarını məlum insan herpesvirusları əleyhinə istifadə edərək yeni virusun onlardan fərqli olduğunu göstərdi və EB1 xəttindən çıxış edərək adlandırdı. Rickinson da Henle komandasının virusun üç məlum insan herpesvirusundan ayrı olduğunu göstərdiyini və „EB virusu" adını təklif etdiyini yazır; heç biri adlandırmanın tarixini vermir. CRUK 1965-də rəsmən EBV adlandırıldığını deyir, amma eyni ilin JEM məqaləsi virusu hələ də „naməlum" adlandırır; bu ziddiyyəti fakt-çek qutusuna buraxdım.
1968-də Henlelər və Volker Diehl Proceedings of the National Academy of Sciences-də (59:94-101) Burkitt şişi ilə əlaqəli herpes tipli virusun infeksion mononukleozla əlaqəsini dərc etdi; Garrison-Morton qeydi bunu EBV-nin mononukleozun səbəbi olduğunun göstərilməsi kimi xülasə edir. Gruffat və Manetyə görə, bunu əvvəllər yoluxmamış bir laboratoriya işçisinin xəstələnib seroloji cəhətdən dönməsi göstərdi.
Virus hissəciyini görmək səbəbi göstərmək deyil; hamının daşıdığı virus hər xərçəngin səbəbi deyil
Birinci hədd: 1964-də əldə edilən şey, kulturada yetişdirilən hüceyrə xətlərində hüceyrələrin 1-2 faizində görünən hissəciklər idi. Ayrıla bilməyən, müəyyən edilə bilməyən və heyvanlarda təsir göstərməyən virus (JEM 1965) şişin səbəbi olduğunu söyləyə bilməz; o mərhələdə göstərilən „virus var" idi, „şişin səbəbi budur" deyildi (mənim oxumam). İkinci hədd, nisbi və mütləq təsirin birgə oxunması: CRUK Amerikada yetkinlərin təxminən 10-dan 9-nun EBV-yə qarşı seropozitiv olduğunu yazır; Yozgatda 2323 nəfərdə EBV VCA IgG üzrə aparılan tədqiqatda (müəllif və il kataloq səhifəsində verilmir) ümumi seropozitivlik 82,2 faiz idi. Yəni virusla tanış olmaq demək olar ki hamı üçün adi haldır, Burkitt limfoması isə nadirdir; Burkitt limfomasının mütləq tezliyini oxuduğum mənbələrdə tapmadım.
Üçüncü hədd, virusun tək başına kifayət etməməsi: CRUK genlərin, qidalanmanın və digər infeksiyaların da rol oynadığını yazır; 1976-cı ildə Karolinska İnstitutunda c-myc genini əhatə edən xromosom dəyişikliyinin tapılması da hekayənin bir hissəsidir (CRUK; 137-ci günün translokasiya xəttinə bağlanır). Dördüncü hədd, adlandırma və əmək: virus üç nəfərdən ikisinin adını daşıyır. Bert Achong (1928-1996) elektron mikroskopiya işinə kömək etdi, Barrı (1932-2016) isə mənbələr „tədqiqat köməkçisi" (Rickinson, Gruffat və Manet) və ya „doktorant" (Bristol) kimi göstərir; ziddiyyəti həll edə bilmədim. Beşinci hədd, peyvənd: Rickinson Epsteinin 1970-ci illərdən EBV peyvəndi üzərində işlədiyini və iri əczaçılıq şirkətlərinin peyvənd namizədlərini klinik sınaqlarda yoxladığını yazır; bu yazının mənbələrində təsdiq olunmuş EBV peyvəndi çəkilmir.
Qalan
- Şiş hüceyrə xəttini süspansiya kulturasında yetişdirmək və elektron mikroskopla baxmaq
- Serologiya ilə yeni virusu məlumlardan ayırmaq (Henlelər)
- Virusun infeksion mononukleozla da əlaqəli olması: yalnız „Afrika şişi virusu" deyil
Düşən və ya məhdudlaşan
- „Naməlum, müəyyən edilməmiş virus" ifadəsi (1965-dən sonra adlandırıldı)
- Hissəciyin görünməsinin səbəbin göstərilməsi sayılması
- Burkitt limfomasının yalnız viruslarla bağlanması: başqa amillər də çəkilir
Epstein-Barr virusunun kəşfinə gedən yol: 1958-dən 1973-ə. Ox 1955-dən 1975-ə uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbədə və ya istinadı yoxlanmış qeydlərdə olan tarixlərdir (mart 1961, mart 1964, 1 may 1965, 1968); sarı işarə mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi tarixdir (dekabr 1963 və fevral 1964); mavi işarələr tək ikinci mənbədən və ya yalnız il kimi götürülüb. Yalnız ili bilinənlər ilin ortasına, yalnız ayı bilinənlər ayın ortasına çəkilib.
Yozgatdan bir seroprevalentlik ölçməsi
Mənbələrim 1964-də Türkiyənin bu kəşflə yerli bağlantısını göstərmir; belə bir bağ qurmuram. Yoxlanıla bilən bir məlumat var: Yozgatda 6 aylıq ilə 96 yaş arasında 2323 nəfərdə EBV VCA IgG seroprevalentliyi ELISA ilə ölçülüb; ümumi seropozitivlik 82,2 faiz, 6 ay-2 yaşda 60,2 faiz, 3-5 yaşda 70,2 faiz, 20-29 yaşda 89,9 faiz; qadınlarda 85,5 faiz, kişilərdə 79,1 faiz. Pozitivlik bacı-qardaş sayı ilə artıb; mənzil, gəlir, yaşayış yeri və uşaq bağçasına getmək ilə əlaqə tapılmayıb (yalnız bir tezis kataloqunun xülasəsi; müəllif və il səhifədə yoxdur, tam mətni oxumadım). Çıxarışım: virusla erkən tanışlıq Türkiyədə də çox yayılıb; EBV-nin xərçənglə əlaqəsi yayılmış bir infeksiyanın nadir nəticəsi kimi oxunmalıdır.
1958-dən bu günə
Nə yoxlanıb, nə ziddiyyət təşkil edir
- Oxuma həddi: Lancet qeydinin mətnini oxumadım; yalnız istinadı (Garrison-Morton qeydi: Epstein, Achong, Barr; Lancet 1:702-3, 1964) və ikinci dərəcəli izahları. 1965 JEM məqaləsinin (PMC) yalnız səhifə xülasəsi oxundu. Digər bütün məlumatlar CRUK (2014), Bristol Universiteti (2024), Rickinsonun anım nitqi (tarixsiz), Gruffat və Manet (médecine/sciences 2024; fransız dilində) və EA4HP (2021) mənbəlidir.
- Lancet tarixi: CRUK „mart 1964" deyir. Gruffat və Manetin ədəbiyyat siyahısında say „15" kimi çap olunub; bu gün ola bilər, yoxlaya bilmədim. „Üç il bir həftə sonra" (Bristol) ilə 22 mart 1961 birlikdə oxunanda 28 mart 1964 çıxır, amma bu mənim çıxarışımdır; mətndə yalnız „mart 1964" yazdım.
- Kəşf tarixi: Rickinson və Gruffat-Manet dumanı və hüceyrə xəttini dekabr 1963-də təsvir edir; Vikipediya kəşfi fevral 1964-ə yerləşdirir. Sarı işarə ilə göstərildi.
- Duman rəvayəti: Kampaladan gələn biopsiyanın Mançesterə yönləndirilməsi Bristol, CRUK və Gruffat-Manetdə var; təfərrüatlar dəyişir, ortaq nüvəni yazdım.
- Barrın rolu: Bristol „doktorant", Rickinson və Gruffat-Manet „tədqiqat köməkçisi", Vikipediya həm tələbə, həm birgə kəşfçi deyir. Həll olunmadı.
- „İlk insan şiş virusu" iddiası: CRUK və Rickinson EBV-ni „ilk insan şiş virusu" adlandırır; Garrison-Morton „ilk insan xərçəng virusu". JEM 1965-in „naməlum, müəyyən edilməmiş" ifadəsi və ayrıla bilməməsi bu iddianı 1964 üçün zəiflədir. Bu yazıda „ilk" iddiasını qəbul etmədim; rəqib bildirişlər (Bell reovirusu, Dalldorf-Bergamini) yalnız JEM istinadlarından götürüldü, oxunmadı.
- Adlandırma: CRUK „1965-də rəsmən EBV" deyir; Gruffat-Manet və Rickinson Henlelərin adlandırdığını yazır, tarix vermir. Eyni ilin (may 1965) JEM məqaləsi virusu adsız saxlayır.
- Burkittin mühazirəsi: mart 1961 və Middlesex Xəstəxanası bir neçə mənbədə; 22 mart yalnız CRUK-da.
- Yozgat məlumatı: müəllif, il və universitet kataloq səhifəsində yoxdur; başlıq və rəqəmlər oradandır.
- Epsteinin həyatı: 18 may 1921-də anadan olub, 6 fevral 2024-də 102 yaşında həyatını itirdi (Vikipediya; Bristol xəbərin 21 fevral 2024-də elan edildiyini yazır). Kral Cəmiyyəti üzvlüyü 1979 və cəngavər titulu 1991 Gruffat-Manetdən.
- c-myc 1976, mədə xərçəngi 1991 və 2009: yalnız CRUK-dan; təfərrüat oxunmadı.
Bakteriya niyə bölünməni dayandırır?
Bu gün şiş hüceyrəsində virus axtardıq; sabah elektrik sahəsində bölünməni dayandıran bakteriyalardan doğan bir xərçəng dərmanına gedəcəyik. 1960-cı illərin əvvəli, Miçiqan Dövlət Universiteti: platin elektrodlar və Barnett Rosenberg. Xatırlayırsınızsa, 96-cı gündə Ehrlichin „sehrli güllə" fikrini danışmışdıq; sabah həmin fikrin gözlənilməz mənbədən necə yenidən doğulduğuna baxacağıq. Adları, tarixləri və təfərrüatları sabah yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazının asan yolu „Epstein ilk insan xərçəng virusunu sübut etdi" demək olardı. 1964-də göstərilən, hüceyrə xəttində 1-2 faiz nisbətdə görünən, ayrıla bilməyən və müəyyən edilə bilməyən hissəciklər idi; müəlliflərin öz ifadəsi ilə virus „naməlum" idi. Yetkinlərin böyük əksəriyyəti virusu daşıyır, xərçəng isə nadirdir; sonrakı onilliklərin serologiya və molekulyar işləri sübutun əsl yükünü buna görə daşıdı. Lancet qeydinin özünü oxumadım; bunu fakt-çek qutusunda yazdım.
Mənbələr və əlavə oxu
- Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet 1964;1:702-703 (istinad Garrison-Morton qeydindən; mətn oxunmadı).
- Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Morphological and biological studies on a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. J Exp Med 1965;121(5):761-770. doi:10.1084/jem.121.5.761. PMID 14278230 (PMC səhifə xülasəsi oxundu).
- Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA 1968;59:94-101 (Garrison-Morton qeydi oxundu).
- Cancer Research UK. 50 years of Epstein-Barr virus. Emma Smith, 26 mart 2014 (oxundu).
- Bristol Universiteti. Professor Sir Anthony Epstein CBE FRS, 1921-2024. Fevral 2024 (oxundu).
- Rickinson A. Sir Anthony Epstein FRS: Oksfordun mavi lövhəsinin açılış nitqi, oxonblueplaques.org.uk (tarix verilmir; oxundu).
- Gruffat H, Manet E. Sir Anthony Epstein (1921-2024): le découvreur du virus d'Epstein-Barr. médecine/sciences 2024;40(8-9):665-669 (fransız dilində; oxundu).
- EA4HP. Prof. Sir Anthony Epstein, born on May 18th 1921. european-association-for-haematopathology.org, 11 may 2021 (oxundu).
- Yozgat ilinde farklı yaş gruplarında Epstein-Barr virüs immünglobulin G seroprevalansının belirlenmesi (Yozgat vilayətində müxtəlif yaş qruplarında Epstein-Barr virusu immunoqlobulin G seroprevalentliyinin müəyyən edilməsi). Açık Bilim (YÖK), tezis kataloqu qeydi (xülasə oxundu; müəllif və il yoxdur).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (ümumi kontekst üçün; müvafiq hissə bu sessiyada oxunmadı).
Bu yazı „365 Gündə Xərçəng Tarixi" seriyasının 140-cı günüdür və Epstein-Barr virusunun kəşfini tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. İnfeksiya, qan nəticələri və sağlamlığınızla bağlı qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə əsaslanan və ya oxuna bilməyən təfərrüatlar fakt-çek qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
