Kiçik bir xromosom nəyi göstərir? Nowell, Hungerford və Filadelfiya xromosomu (1960)
Bu məqalədə
Kiçik bir xromosom nəyi göstərir? Nowell, Hungerford və Filadelfiya xromosomu (1960)
Dünən bir xəstəliyin xəritəsinə baxdıq (136-cı gün); bu gün mikroskop altındakı tək bir xromosoma baxırıq. 98-ci gündə Boverinin 1914-cü il fərziyyəsini danışmışdıq: xərçəng xromosomları pozulmuş tək bir hüceyrədən çıxa bilərdi, amma əldə sübut yox idi. Boveri heç bir şişlə işləməmişdi. Təxminən yarım əsr sonra Filadelfiyada iki tədqiqatçı leykemiya xəstələrinin qanındakı hüceyrələrdə dönə-dönə eyni kiçik xromosomu gördü. Peter Nowell illər sonra öz təqdimatında bu tapıntının Boverinin fikrini dəstəklədiyini yazacaqdı. Amma həmin gün bu tapıntı səbəbin sübutu deyildi; ilk şərhi də yanlış idi.
Qırx altı rəqəmi və bir mikroskop
Xromosomları saymaq bu gün göründüyündən çətin idi. Joe Hin Tjio və Albert Levan Lunddakı laboratoriyalarında 22 cenin ağciyər kulturasından 261 xromosom yaxması araşdırdı və 46 rəqəminin üstünlük təşkil etməsinə təəccübləndiklərini yazdı (konseptual xülasə); məqalə 26 yanvar 1956-da Hereditas jurnalına göndərildi və 1956-cı ilin aprel sayında çıxdı (bir antikvar kitab satıcısının qeydindən; orijinal məqaləni oxumadım). Ford və Hamerton eyni il insan xayası hüceyrələrində 46-nı təsdiqlədi. Mənbələr əvvəllər uzun illər 48-in qəbul edildiyini deyir. Xərçəngli hüceyrənin xromosomlarını görmək üçün isə hələ etibarlı bir üsul lazım idi.
Peter Nowell 1956-da Pensilvaniya Universitetinin professor-müəllim heyətinə qoşulmuş patoloq idi. Öz təqdimatına görə, qan hüceyrələrini qısamüddətli kulturada böyüdür, şüşələri boyamazdan əvvəl su kranından axan su ilə yuyurdu; bu yuyulma onun istəmədən etdiyi hipotonik emal kimi işləyib xromosomları sayıla bilən etmişdi. Onu Fox Chase-də insan xromosomları üzərində işləyən doktorant David Hungerforda yönəltdilər. Wistar İnstitutundan Paul Moorhead havada qurutma üsulunu mənimsəmələrinə kömək etdi. Fox Chase 1959-da Hungerfordun xroniki miyeloid leykemiyalı (XML) iki xəstənin kulturada böyüdülmüş qan hüceyrələrində “çox kiçik bir anomaliya” tapdığını yazır; Nowell il vermir.
“Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes”
Məqalə 25-ci cildin 85-109-cu səhifələrindədir (Pensilvaniya Universitetinin Patologiya Kafedrası və Institute for Cancer Research, Filadelfiya). Tam mətni oxudum. Dörd qranulositar leykemiyalı xəstə (üç kişi, bir qadın) və üç sağlam şəxs araşdırılıb; xəstələrdən ikisində XML, ikisində kəskin leykemiya olub. Hüceyrələr fitohemaqqlütininlə ayrılıb 2-4 gün kulturada saxlanılıb, bölünmənin əvvəlində kolxisin əlavə edilib, preparatlar sirkə orseinində əzilib; hər halda ən azı 30 metafaza sayılıb.
Hər ikisi kişi olan iki XML xəstəsində normal Y xromosomu yerinə “ən kiçik avtosomun yarısından da kiçik” bir xromosom tapılıb: üçüncü halda təhlil edilən üç hüceyrənin üçündə, dördüncüdə beşin dördündə. Müəlliflər bunun ya Y-nin bir hissəsinin itməsindən, ya da Y-nin avtosom parçası ilə yer dəyişməsindən qaynaqlandığını düşünüb, “ehtimal ki” Y anomaliyası deyib və bunu sübut edə bilmədiklərini, daha geniş tədqiqatlar lazım olduğunu bildirib. Mətndə “Filadelfiya” yalnız şəhər adı kimi keçir. Yəni ilk şərh bu gün bildiyimiz deyil, Y xromosomu şərhi idi.
Somatik xromosom dəyişikliyi
Xəstənin yalnız şiş hüceyrələrində olan, normal hüceyrələrində olmayan və anadangəlmə daşınmayan xromosom dəyişikliyi (sadələşdirilmiş tərif). Koretzkinin JCI giriş yazısına görə Filadelfiya xromosomu normal ağ qan hüceyrələrində yox idi. Eyni tapıntı bir şişdə ardıcıl görünərsə, şişin tək bir dəyişmiş hüceyrədən yarandığı fikrini (Boverinin fərziyyəsini) dəstəkləyə bilər; amma tək başına dəyişikliyin səbəb, yoxsa nəticə olduğunu demir.
Bir ad və ikinci qrup
Eyni il Science jurnalının 132-ci cildinin 1497-ci səhifəsində “A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia” başlıqlı qısa bir məruzə çıxdı. Nowellin öz təqdimatına görə bu, xəstə təfərrüatı verməyən bir xülasə idi; neçə xəstəni əhatə etdiyi mənbələr arasında ziddiyyətlidir (fakt yoxlama qeydləri). Yeddi XML xəstəsinin hamısında kiçik xromosomun tapıldığı seriya isə Nowellə görə 1961-də Journal of the National Cancer Institute-da dərc olundu.
Bir-birinin ardınca başqa bir qrup da eyni xromosomu gördü. Baikie, Court Brown və əməkdaşlarının Nature-dakı məruzəsi 31 dekabr 1960 tarixlidir (Nature 188:1165-1166). Tough və əməkdaşlarının yazısı 25 fevral 1961-də Lancet-də çıxdı; Nowellə görə bu yazı anormal xromosomların tapıldığı şəhərin adı ilə adlandırılması təklifinə uyğun olaraq xromosomu “Filadelfiya xromosomu” adlandırdı. Radich isə adı Edinburq qrupunun təklif etdiyini yazır. Bu yazıda üstünlük iddiası irəli sürmürəm: əlimdəki mənbələrə görə Nowell və Hungerfordun 1960-cı ilin iyul məqaləsi dərc olunmuş ilk tapıntıdır (mənim nəticəm; hamısını nəzərdən keçirməmişəm), Edinburq qrupu isə müstəqil təsdiqdir.
Xromosoma şəhərin adının verilməsi bu tapıntının sahiblənməsindən çox standartlaşdırma qərarı idi. Xromosom bundan sonra “Ph1” kimi yazıldı.
Hər xəstədə yoxdur, hər şeyi izah etmir, dərman da tək başına kifayət etmir
Birinci hədd: xromosom hər XML xəstəsində yoxdur. Fox Chase və Genetics Unzipped xəstələrin 95 faizində tapıldığını yazır; bu, təxminən iyirmidə birində olmadığı deməkdir (ikinci dərəcəli mənbələr). 1962-ci ilin aprelində Dunedindən P. H. Fitzgerald Nature-da iki XML xəstəsini bildirdi: müalicə almamış 49 yaşlı qadında Ph1 yoxlanılan 27 hüceyrənin 16-sında vardı; təkrarlanan diaqnostik rentgen və Myleran anamnezi olan 49 yaşlı kişidə yoxlanılan 55 hüceyrənin heç birində yox idi. Müəllif bunun Tough və əməkdaşlarının bildirdiyi üç hala bənzədiyini və Ph1-in ilkin səbəb, yoxsa ikincili nəticə olduğu sualını açdığını yazdı.
İkinci hədd səbəbiyyətdir. Nowellə görə 1960-cı illərin sonuna doğru tədqiqatçıların çoxu şişlərdəki xromosom dəyişikliklərinin ehtimal ki səbəb deyil, nəticə olduğunu düşünürdü; çünki şiş növünə bağlanmış başqa ardıcıl anomaliya yox idi. Filadelfiya xromosomu üçün səbəbiyyət sonrakı addımlarla yerləşdi: 1973-də Rowleynin göstərdiyi 9 və 22-ci xromosomlar arasında qarşılıqlı translokasiya (Nature 243:290-293), 1980-ci illərdə BCR-ABL birləşməsi və Daley, Van Etten və Baltimorun 1990-dakı siçan modeli (Radiçə görə). Rowleynin hekayəsi seriyanın 155-ci günündədir.
Üçüncü hədd dərmanla bağlıdır. 2001-də təsdiqlənmiş imatinib BCR-ABL kinazını hədəfləyir (ikinci dərəcəli mənbələr); Fox Chase müqavimət yarandıqda ikinci nəsil inhibitorun hazırlandığını yazır. 2006-da New England Journal of Medicine-də dərc olunan beşillik nəticə tədqiqatında 553 xəstə imatinib, 553 xəstə interferon alfa artı sitarabin qoluna təsadüfi bölünmüşdü; imatinib qolunda 60-cı ayda ümumi sağqalma 89 faiz idi, yəni 11 faizi həmin nöqtədə həyatda deyildi; sürətlənmiş faza və ya blast krizinə proqressiyanın təxmini 7 faiz idi (xülasə). Bu rəqəmlər xromosomun tapılmasından 46 il sonrakı mənzərəni göstərir; imatinibin əvvəlki müalicələrə nisbətən nə qazandırdığı bu xülasədən çıxarıla bilməz. Dərmanın dəyəri və əlçatanlığı bu yazının mənbələrində yoxdur.
Qalan
- Bir xərçəngdə ardıcıl somatik xromosom dəyişikliyinin tapıla bilməsi
- Filadelfiya xromosomunun XML-in diaqnozunda və izlənməsində həlledici olması
- Bu dəyişikliyin (BCR-ABL) sonradan bir dərmanın hədəfi olması
Düşən və ya məhdudlaşan
- Kiçik xromosomun Y anomaliyası olduğu ilk şərh
- “Şişlərdəki xromosom dəyişiklikləri həmişə nəticədir” fərziyyəsi
- Xromosomun hər XML xəstəsində olması gözləntisi
Filadelfiya xromosomunun yolu: 1956-dan 2006-ya. Ox 1950 ilə 2010 arasındadır. Yaşıl işarələr istinadı yoxlanılmış nəşrlərdir (1960 JNCI, Nature 1960, Lancet 1961, Rowley 1973, NEJM 2006); mavi işarələr ikinci dərəcəli mənbədən götürülmüş tarixlərdir; sarı işarə mənbələr arasında məzmunu ziddiyyətli olan Science xülasəsidir. Yalnız ili məlum olan hadisələr ilin ortasına çəkilib.
Bu yazıda yerli bir bağ qurmadım
Filadelfiya xromosomunun və ya imatinibin Türkiyədə ilk istifadəsinə dair təsdiqlənmiş məlumat tapmadım və uydurmadım. Ümumi nəticə kimi (mənim nəticəm), bu tapıntı bu gün qan xəstəliyinin diaqnozunda hüceyrələrin xromosom və gen səviyyəsində araşdırılmasının niyə standart olduğunu izah edir; amma bu yazının mənbələri bunu Türkiyə üçün tarixləndirmir.
1956-dan bu günə
Nə yoxlanıldı, nə ziddiyyətlidir
- Science 1960 xülasəsinin məzmunu: Nowell (JCI 2007) bunun xəstə təfərrüatı verməyən bir xülasə olduğunu, ilk müşahidənin iki XML xəstəsində olduğunu və yeddilik seriyanın 1961 JNCI-da dərc edildiyini deyir. Radich (Haematologica 2022) Science yazısının yeddi XML halını təsvir etdiyini və 1960 JNCI məqaləsinin bu yeddidən ikisini əhatə etdiyini yazır. Genetics Unzipped Science yazısını təxminən 300 sözlük, dörd XML xəstəsini üç sağlam şəxslə müqayisə edən məqalə kimi təsvir edir. Bu üç təsvir uyğun gəlmir; mən Nowellin öz təqdimatına əməl etdim. Science yazısının özünü oxumadım; istinad (132:1497) Koretzki, Radich və Fitzgeraldın istinadlarından götürülüb.
- “Səbəbiyyət əlaqəsi” ifadəsi: Genetics Unzippedin Science yazısına aid etdiyi bu ifadəni orijinal mətndən yoxlaya bilmədiyim üçün işlətmədim.
- JNCI 1960: 25(1):85-109, iyul 1960; tam mətn oxundu (PDF nüsxəsindən; fayl adı Science yazısını xatırlatsa da məzmunu JNCI məqaləsidir). Nowellin JCI təqdimatı 1960 JNCI məqaləsini xatırlatmır, yalnız 1961 JNCI məqaləsini xatırladır.
- Y şərhi və 22-ci xromosom: 1960 JNCI mətni “ehtimal ki” Y anomaliyası deyir; Radich də bunu “dəyişmiş Y” kimi verir; Fox Chase və Nowell xromosomu qısalmış 22-ci xromosom kimi təsvir edir. Fox Chase 1970-də bantlama üsullarının 22 ilə 9 arasında dəyişmə göstərdiyini yazır; Rowleynin Nature məqaləsi 1973-dür. Fərqi həll edə bilmədim.
- Adlandırma: Nowell adı Tough və əməkdaşlarının 1961 Lancet yazısının verdiyini və bunun xromosom standartlaşdırma komitəsinin təklifinə əsaslandığını yazır; Radich adı Edinburq qrupuna aid edir; Koretzki və Fox Chase kimin verdiyini demir; Genetics Unzipped şəhər adından gəldiyini yazır. Komitə təklifini müstəqil yoxlamadım. Tough və əməkdaşlarının məqaləsi (Lancet 1961;1(7174):411-417) və Baikie və əməkdaşlarının Nature məruzəsi yalnız başqa məqalənin istinad siyahısında görüldü; oxunmadı.
- İllər: Fox Chase ilk müşahidəni 1959-a bağlayır; Nowell ilk müşahidə ilini vermir.
- Tjio və Levan: tarixlər və 261 yaxma ilə 22 kultura məlumatı bir antikvar kitab satıcısının səhifəsindəndir; orijinal məqaləni oxumadım. Ford və Hamertonun istinadını tapa bilmədim.
- 95 faiz: Fox Chase və Genetics Unzippeddən; ikinci dərəcəli. Fitzgerald yazısının cild nömrəsi skan edilmiş mətndə pozulmuşdu; 194-cü cild, 393-cü səhifə keçid ünvanından çıxarıldı.
- Imatinib: 2001 təsdiqini və 1998-də 31 xəstəlik ilk sınağı yalnız Genetics Unzipped yazır; eyni mənbənin “beşinci ildə 98 faiz remissiya” ifadəsini Druker və əməkdaşlarının 553 xəstəlik təsadüfi bölünmüş tədqiqatındakı 89 faizlik ümumi sağqalma ilə uyğun gəlmədiyi üçün işlətmədim. NEJM 2006;355(23):2408-2417 rəqəmləri yalnız xülasədəndir; müqayisə qolunun (interferon artı sitarabin) ümumi sağqalması xülasədə yoxdur.
- Türkiyə: təsdiqlənmiş bağ tapılmadı.
Bir mədənin tozu niyə bir xərçəngin ünvanına çevrilir?
Bu gün bir xromosomun izi ilə getdik; sabah bir bölgənin torpağındakı bir lifin. Cənubi Afrikada mədən rayonu, 1960: bir lif və nadir bir xərçəng. Wagner və əməkdaşlarının asbest və mezotelioma tədqiqatını danışacağam; adları, ili və “ilk” iddialarını sabah yoxlayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazı üçün asan yol “iki tədqiqatçı xərçəngin səbəbini göstərən xromosomu tapdı” demək olardı. Nowell və Hungerfordun ilk məqaləsi xromosomu yanlış yerə bağladı və səbəbi deyil, bir tapıntını bildirdi; adı və əsl yeri başqa əllərdə yerləşdi. Science xülasəsinin özünü və 1961 seriyasını oxumadım; Nowellin öz təqdimatına, 1960 JNCI məqaləsinin tam mətninə və ikinci dərəcəli mənbələrə əsaslandım. Xəstə sayı və adın mənşəyi barədə ziddiyyətləri tək bir hamar hekayəyə endirmədim.
Mənbələr və əlavə oxu
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (tam mətn oxundu).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (istinad başqa məqalələrin siyahılarından; mətn oxunmadı).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (istinad siyahısından; oxunmadı).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (istinad siyahısından; oxunmadı).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (skan edilmiş mətn oxundu; cild nömrəsi keçid ünvanından çıxarıldı).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (giriş yazısı; PMC səhifəsi oxundu).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (PMC səhifəsi oxundu).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (başlıq və istinad siyahılardan; oxunmadı).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (yalnız xülasə oxundu).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (başlıq yaddan; təfərrüatlar antikvar səhifəsindən; məqalə oxunmadı).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (Filadelfiya xromosomu haqqında qısa tarixçə; oxundu, ikinci dərəcəli).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (qurumun tarix səhifəsi); Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome; Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 oktyabr 2020 (oxundu; ikinci dərəcəli).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Ümumi kontekst üçün; bu yazı üçün müvafiq hissə bu sessiyada oxunmadı.)
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 137-ci günüdür və 1959-1961-də Nowell və Hungerfordun kiçik bir xromosomu tanımasını tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil; dərman dozası verilməyib. Sağlamlığınıza dair qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə əsaslanan və ya oxuna bilməyən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
