რას გვეუბნება პატარა ქრომოსომა? ნოუელი, ჰანგერფორდი და ფილადელფიის ქრომოსომა (1960)
ამ სტატიაში
რას გვეუბნება პატარა ქრომოსომა? ნოუელი, ჰანგერფორდი და ფილადელფიის ქრომოსომა (1960)
გუშინ ერთი დაავადების რუკას დავხედეთ (დღე 136); დღეს მიკროსკოპის ქვეშ ერთ ქრომოსომას ვუყურებთ. 98-ე დღეს ბოვერის 1914 წლის ჰიპოთეზა მოვყევით: კიბო შეიძლებოდა დაზიანებული ქრომოსომების მქონე ერთი უჯრედიდან დაწყებულიყო, მაგრამ მტკიცებულება არ არსებობდა. ბოვერი არასოდეს მუშაობდა სიმსივნესთან. თითქმის ნახევარი საუკუნის შემდეგ ფილადელფიაში ორმა მკვლევარმა ლეიკემიის პაციენტების სისხლის უჯრედებში ისევ და ისევ ერთი და იგივე პატარა ქრომოსომა დაინახა. პიტერ ნოუელი წლების შემდეგ საკუთარ მონათხრობში დაწერდა, რომ ეს აღმოჩენა ბოვერის იდეას ამყარებდა. მაგრამ იმ დღეს ის მიზეზის მტკიცებულება არ იყო, მისი პირველი ახსნა კი მცდარი აღმოჩნდა.
რიცხვი ორმოცდაექვსი და მიკროსკოპი
ქრომოსომების დათვლა უფრო რთული იყო, ვიდრე დღეს ჩანს. ჯო ჰინ ტიომ და ალბერტ ლევანმა ლუნდის ლაბორატორიაში ნაყოფის ფილტვის 22 კულტურიდან 261 ქრომოსომული ნაცხი გამოიკვლიეს და დაწერეს, რომ გაკვირვებული დარჩნენ 46 რიცხვის სიჭარბით (კონცეპტუალური შეჯამება); ნაშრომი Hereditas-ში 1956 წლის 26 იანვარს გაიგზავნა და 1956 წლის აპრილის ნომერში გამოქვეყნდა (ანტიკვარული წიგნის მაღაზიის ჩანაწერიდან; ორიგინალი ნაშრომი არ წამიკითხავს). ფორდმა და ჰამერტონმა იმავე წელს ადამიანის სათესლე უჯრედებში 46 დაადასტურეს. წყაროები გვეუბნება, რომ ადრე მრავალი წელი 48 მიიჩნეოდა სწორად. კიბოს უჯრედის ქრომოსომების სანახავად კი მაინც საიმედო მეთოდი იყო საჭირო.
პიტერ ნოუელი პათოლოგი იყო, რომელიც 1956 წელს პენსილვანიის უნივერსიტეტის პროფესორ-მასწავლებლებს შეუერთდა. მისივე თხრობით, სისხლის უჯრედებს მოკლევადიან კულტურაში ზრდიდა და მინებს შეღებვამდე ონკანის წყლით რეცხავდა; ამ გამორეცხვამ, მისი განზრახვის გარეშე, ჰიპოტონური დამუშავების როლი შეასრულა და ქრომოსომები დათვლადი გახადა. ის დევიდ ჰანგერფორდთან მიიყვანეს, Fox Chase-ის დოქტორანტთან, რომელიც ადამიანის ქრომოსომებზე მუშაობდა. ვისტარის ინსტიტუტის წარმომადგენელმა პოლ მურჰედმა ჰაერზე გაშრობის მეთოდის გადაღებაში დაეხმარა. Fox Chase წერს, რომ 1959 წელს ჰანგერფორდმა ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემიის (ქმლ) მქონე ორი პაციენტის კულტივირებულ სისხლის უჯრედებში „პაწაწინა ანომალია“ იპოვა; ნოუელი წელს არ ასახელებს.
„Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes“
ნაშრომი 25-ე ტომშია, 85-109-ე გვერდებზე (პენსილვანიის უნივერსიტეტის პათოლოგიის დეპარტამენტი და Institute for Cancer Research, ფილადელფია). სრული ტექსტი წავიკითხე. გამოკვლეულია გრანულოციტური ლეიკემიის მქონე ოთხი პაციენტი (სამი მამაკაცი, ერთი ქალი) და სამი ჯანმრთელი ადამიანი; პაციენტებიდან ორს ქმლ ჰქონდა, ორს მწვავე ლეიკემია. უჯრედები ფიტოჰემაგლუტინინით გამოიყო და 2-4 დღე კულტივირდა, გაყოფის დასაწყისში კოლხიცინი დაემატა, პრეპარატები ძმარმჟავა ორსეინში დაიჭყლიტა; თითოეულ შემთხვევაში არანაკლებ 30 მეტაფაზა დაითვალა.
ორ ქმლ პაციენტში, ორივე მამაკაცი, ნორმალური Y ქრომოსომის ნაცვლად ქრომოსომა აღმოჩნდა, „უმცირესი აუტოსომის ნახევარზე პატარა“: მესამე შემთხვევაში გაანალიზებული სამივე უჯრედში, მეოთხეში ხუთიდან ოთხში. ავტორებმა ეს ან Y-ის ნაწილის დაკარგვად, ან აუტოსომის ნაწილთან მისი გაცვლად მიიჩნიეს, „სავარაუდოდ“ Y-ის ანომალიაზე ისაუბრეს და აღიარეს, რომ ამის დამტკიცება არ შეუძლიათ და უფრო ფართო კვლევებია საჭირო. ტექსტში „ფილადელფია“ მხოლოდ ქალაქის სახელად გვხვდება. ანუ პირველი ახსნა Y ქრომოსომის ახსნა იყო და არა ის, რასაც დღეს ვიცნობთ.
სომატური ქრომოსომული ცვლილება
ქრომოსომული ცვლილება, რომელიც მხოლოდ პაციენტის სიმსივნურ უჯრედებში გვხვდება, მის ნორმალურ უჯრედებში არ არის და თანდაყოლილად არ გადაეცემა (გამარტივებული განმარტება). კორეცკის JCI-ის შესავალი წერილის მიხედვით, ფილადელფიის ქრომოსომა ნორმალურ თეთრ სისხლის უჯრედებში არ იყო. თუ იგივე აღმოჩენა სიმსივნეში თანმიმდევრულად ჩანს, ის შეიძლება ამყარებდეს აზრს, რომ სიმსივნე ერთი შეცვლილი უჯრედიდან წარმოიშვა (ბოვერის ჰიპოთეზა); მაგრამ თავისთავად არ გვეუბნება, ცვლილება მიზეზია თუ შედეგი.
სახელი და მეორე ჯგუფი
იმავე წელს Science-ში, 132-ე ტომის 1497-ე გვერდზე, გამოქვეყნდა მოკლე შეტყობინება სათაურით „A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia“. ნოუელის საკუთარი თხრობით, ეს რეზიუმე იყო და პაციენტების დეტალებს არ იძლეოდა; რამდენ პაციენტს მოიცავდა, წყაროებს შორის სადავოა (იხ. ფაქტების შემოწმების შენიშვნები). სერია, რომელშიც ქმლ-ის შვიდივე პაციენტს პატარა ქრომოსომა აღმოაჩნდა, ნოუელის მიხედვით, 1961 წელს Journal of the National Cancer Institute-ში გამოქვეყნდა.
მალევე სხვა ჯგუფმაც იმავე ქრომოსომას მიაგნო. ბეიკის, კორტ ბრაუნისა და თანაავტორების შეტყობინება Nature-ში 1960 წლის 31 დეკემბრითაა დათარიღებული (Nature 188:1165-1166). ტაფისა და თანაავტორების წერილი Lancet-ში 1961 წლის 25 თებერვალს გამოჩნდა; ნოუელის მიხედვით, ის იმ წინადადებას მიჰყვა, რომ ანომალური ქრომოსომები იმ ქალაქის სახელით იწოდოს, სადაც იპოვეს, და ამ ქრომოსომას „ფილადელფიის ქრომოსომა“ უწოდა. რადიჩი კი წერს, რომ სახელი ედინბურგის ჯგუფმა შესთავაზა. პრიორიტეტს აქ არ ვამტკიცებ: ჩემთვის ხელმისაწვდომი წყაროების მიხედვით, ნოუელისა და ჰანგერფორდის 1960 წლის ივლისის ნაშრომი პირველი გამოქვეყნებული აღმოჩენაა (ჩემი დასკვნა; ყველაფერი არ გადამიხედავს), ედინბურგის ჯგუფი კი დამოუკიდებელი დადასტურებაა.
ქრომოსომისთვის ქალაქის სახელის მიცემა ამ აღმოჩენის მისაკუთრებაზე მეტად სტანდარტიზაციის გადაწყვეტილება იყო. ამიერიდან ქრომოსომა „Ph1“-ად იწერებოდა.
ყველა პაციენტში არ არის, ყველაფერს არ ხსნის და წამალიც მარტო არ კმარა
პირველი საზღვარი: ქრომოსომა ყველა ქმლ პაციენტს არ აქვს. Fox Chase და Genetics Unzipped წერენ, რომ ის პაციენტების 95 პროცენტშია; ეს ნიშნავს, რომ დაახლოებით ოცში ერთს აკლია (მეორეული წყაროები). 1962 წლის აპრილში დუნედინიდან პ. ჰ. ფიცჯერალდმა Nature-ში ორი ქმლ პაციენტი აღწერა: 49 წლის უმკურნალო ქალში Ph1 გამოკვლეული 27 უჯრედიდან 16-ში იყო; 49 წლის მამაკაცში, განმეორებითი სადიაგნოსტიკო რენტგენისა და Myleran-ის ანამნეზით, გამოკვლეული 55 უჯრედიდან არცერთში არ იყო. ავტორმა დაწერა, რომ ეს ტაფისა და თანაავტორების მიერ აღწერილ სამ შემთხვევას ჰგავს და კითხვას სვამს, Ph1 პირველადი მიზეზია თუ მეორეული შედეგი.
მეორე საზღვარი მიზეზობრიობაა. ნოუელის მიხედვით, 1960-იანების ბოლოსკენ მკვლევართა უმეტესობა სიმსივნეებში ქრომოსომულ ცვლილებებს სავარაუდოდ შედეგად თვლიდა და არა მიზეზად, რადგან სიმსივნის ტიპთან დაკავშირებული სხვა თანმიმდევრული ანომალია არ იყო. ფილადელფიის ქრომოსომისთვის მიზეზობრიობა მოგვიანებით ნაბიჯებმა დაამკვიდრა: 1973 წელს როულის მიერ ნაჩვენები ორმხრივი ტრანსლოკაცია მე-9 და 22-ე ქრომოსომებს შორის (Nature 243:290-293), 1980-იანებში BCR-ABL შერწყმა და 1990 წელს დეილის, ვან ეტენისა და ბალტიმორის თაგვის მოდელი (რადიჩის მიხედვით). როულის ამბავი სერიის 155-ე დღეს არის.
მესამე საზღვარი წამალს ეხება. იმატინიბი, 2001 წელს დამტკიცებული, BCR-ABL კინაზას მიზნად ისახავს (მეორეული წყაროები); Fox Chase წერს, რომ რეზისტენტობის განვითარებისას მეორე თაობის ინჰიბიტორი შეიქმნა. 2006 წელს New England Journal of Medicine-ში გამოქვეყნებულ ხუთწლიან შედეგებში 553 პაციენტი რანდომიზებული იყო იმატინიბზე და 553 ინტერფერონ ალფა პლუს ციტარაბინზე; იმატინიბის ჯგუფში საერთო გადარჩენა მე-60 თვეზე 89 პროცენტი იყო, ანუ 11 პროცენტი იმ მომენტისთვის ცოცხალი აღარ იყო, აჩქარებულ ფაზაში ან ბლასტურ კრიზში პროგრესირების შეფასება კი 7 პროცენტი იყო (რეზიუმე). ეს რიცხვები ქრომოსომის პოვნიდან 46 წლის შემდგომ სურათს აჩვენებს; რა მოიგო იმატინიბმა ადრინდელ მკურნალობასთან შედარებით, ამ რეზიუმედან ვერ გამოვიტანთ. წამლის ღირებულება და ხელმისაწვდომობა ამ წერილის წყაროებში არ არის.
რაც დარჩა
- რომ კიბოში თანმიმდევრული სომატური ქრომოსომული ცვლილების პოვნაა შესაძლებელი
- რომ ფილადელფიის ქრომოსომა ქმლ-ის დიაგნოზსა და მონიტორინგში გადამწყვეტია
- რომ ეს ცვლილება (BCR-ABL) მოგვიანებით წამლის სამიზნე გახდა
რაც დაეცა ან შეიზღუდა
- პირველი ახსნა, რომ პატარა ქრომოსომა Y-ის ანომალიაა
- დაშვება, რომ სიმსივნეებში ქრომოსომული ცვლილებები ყოველთვის შედეგია
- მოლოდინი, რომ ყველა ქმლ პაციენტს ქრომოსომა აქვს
ფილადელფიის ქრომოსომის გზა: 1956-დან 2006-მდე. ღერძი 1950-დან 2010-მდეა. მწვანე ნიშნები გადამოწმებული ბიბლიოგრაფიული მონაცემების მქონე პუბლიკაციებია (1960 JNCI, Nature 1960, Lancet 1961, როული 1973, NEJM 2006); ლურჯი ნიშნები მეორეული წყაროდან აღებული თარიღებია; ყვითელი ნიშანი Science-ის რეზიუმეა, რომლის შინაარსი წყაროებს შორის სადავოა. მოვლენები, რომელთა მხოლოდ წელია ცნობილი, წლის შუაში არის დახატული.
ამ წერილში ადგილობრივი კავშირი არ მიმიგნია
ფილადელფიის ქრომოსომის ან იმატინიბის თურქეთში პირველად გამოყენებაზე გადამოწმებული ინფორმაცია ვერ ვიპოვე და არაფერი გამოვიგონე. ზოგადი დასკვნის სახით (ჩემი დასკვნა), ეს აღმოჩენა განმარტავს, რატომაა დღეს სისხლის დაავადების დიაგნოზში უჯრედების ქრომოსომულ და გენურ დონეზე გამოკვლევა სტანდარტი; მაგრამ ამ წერილის წყაროები ამას თურქეთისთვის არ ათარიღებს.
1956-დან დღემდე
რა გადამოწმდა, რა ეწინააღმდეგება ერთმანეთს
- Science 1960 რეზიუმეს შინაარსი: ნოუელი (JCI 2007) ამბობს, რომ ეს რეზიუმე იყო პაციენტების დეტალების გარეშე, პირველი დაკვირვება ორ ქმლ პაციენტს ეხებოდა, ხოლო შვიდიანი სერია 1961 წელს JNCI-ში გამოქვეყნდა. რადიჩი (Haematologica 2022) წერს, რომ Science-ის წერილი შვიდ ქმლ შემთხვევას აღწერს და 1960 წლის JNCI ნაშრომი ამ შვიდიდან ორს მოიცავდა. Genetics Unzipped Science-ის წერილს აღწერს როგორც დაახლოებით 300 სიტყვიან სტატიას, რომელიც ოთხ ქმლ პაციენტს სამ ჯანმრთელ ადამიანს ადარებს. ეს სამი აღწერა ერთმანეთს არ ემთხვევა; მე ნოუელის საკუთარ თხრობას მივყევი. თვით Science-ის წერილი არ წამიკითხავს; მონაცემები (132:1497) კორეცკის, რადიჩისა და ფიცჯერალდის ციტირებებიდანაა.
- გამოთქმა „მიზეზობრივი კავშირი“: ფორმულირება, რომელსაც Genetics Unzipped Science-ის წერილს მიაწერს, არ გამომიყენებია, რადგან ორიგინალ ტექსტში ვერ გადავამოწმე.
- JNCI 1960: 25(1):85-109, ივლისი 1960; სრული ტექსტი წაკითხულია (PDF ასლიდან; ფაილის სახელი Science-ის წერილს ახსენებს, მაგრამ შინაარსი JNCI-ის ნაშრომია). ნოუელის JCI თხრობა 1960 წლის JNCI ნაშრომს არ ახსენებს, მხოლოდ 1961 წლის JNCI ნაშრომს.
- Y-ის ახსნა და მე-22 ქრომოსომა: 1960 წლის JNCI ტექსტი „სავარაუდოდ“ Y-ის ანომალიას ამბობს; რადიჩიც ამას „შეცვლილ Y-ად“ გადმოსცემს; Fox Chase და ნოუელი ქრომოსომას შემოკლებულ მე-22 ქრომოსომად აღწერენ. Fox Chase წერს, რომ ზოლებად შეღებვის ტექნიკამ 1970 წელს 22-სა და მე-9-ს შორის გაცვლა აჩვენა; როულის Nature-ის ნაშრომი 1973 წლისაა. სხვაობა ვერ გავარკვიე.
- სახელდება: ნოუელი წერს, რომ სახელი ტაფისა და თანაავტორების 1961 წლის Lancet-ის წერილმა დაარქვა ქრომოსომების სტანდარტიზაციის კომიტეტის წინადადების საფუძველზე; რადიჩი სახელს ედინბურგის ჯგუფს მიაწერს; კორეცკი და Fox Chase არ ამბობენ, ვინ დაარქვა; Genetics Unzipped წერს, რომ ის ქალაქის სახელიდანაა. კომიტეტის წინადადება დამოუკიდებლად არ გადამიმოწმებია. ტაფისა და თანაავტორების ნაშრომი (Lancet 1961;1(7174):411-417) და ბეიკისა და თანაავტორების Nature-ის შეტყობინება მხოლოდ სხვა ნაშრომის ლიტერატურის სიაში ვნახე; არ წამიკითხავს.
- წლები: Fox Chase პირველ დაკვირვებას 1959 წელს უკავშირებს; ნოუელი პირველი დაკვირვების წელს არ ასახელებს.
- ტიო და ლევანი: თარიღები, ასევე 261 ნაცხისა და 22 კულტურის მონაცემი ანტიკვარული წიგნის მაღაზიის გვერდიდანაა; ორიგინალი ნაშრომი არ წამიკითხავს. ფორდისა და ჰამერტონის ბიბლიოგრაფიული მონაცემები ვერ ვიპოვე.
- 95 პროცენტი: Fox Chase-დან და Genetics Unzipped-იდან; მეორეული. ფიცჯერალდის ნაშრომის ტომის ნომერი სკანირებულ ტექსტში დამახინჯებული იყო; 194-ე ტომი, 393-ე გვერდი ბმულის მისამართიდან გამოვიტანე.
- იმატინიბი: 2001 წლის დამტკიცებასა და 1998 წელს 31 პაციენტიან პირველ კვლევას მხოლოდ Genetics Unzipped ასახელებს; ამავე წყაროს „ხუთ წელზე 98 პროცენტი რემისია“ არ გამომიყენებია, რადგან ის დრუკერისა და თანაავტორების 553 პაციენტიან რანდომიზებულ კვლევაში 89 პროცენტიან საერთო გადარჩენას არ ემთხვევა. NEJM 2006;355(23):2408-2417 რიცხვები მხოლოდ რეზიუმედანაა; შედარების ჯგუფის (ინტერფერონი პლუს ციტარაბინი) საერთო გადარჩენა რეზიუმეში არ არის.
- თურქეთი: გადამოწმებული კავშირი ვერ მოიძებნა.
რატომ ხდება მაღაროს მტვერი ერთი კიბოს მისამართი?
დღეს ერთ ქრომოსომას გავყევით; ხვალ — ერთი რეგიონის მიწაში ჩაფლულ ბოჭკოს. სამხრეთ აფრიკის სამაღარო რაიონი, 1960: ბოჭკო და იშვიათი კიბო. ვაგნერისა და თანაავტორების აზბესტისა და მეზოთელიომის კვლევას მოვყვები; სახელებს, წელს და „პირველის“ მტკიცებებს ხვალ გადავამოწმებ.
ავტორის შენიშვნა: ამ წერილის მარტივი გზა იქნებოდა დაწერა: „ორმა მკვლევარმა იპოვა ქრომოსომა, რომელიც კიბოს მიზეზს აჩვენებს“. ნოუელისა და ჰანგერფორდის პირველმა ნაშრომმა ქრომოსომა არასწორ ადგილს დაუკავშირა და მიზეზი კი არა, აღმოჩენა აცნობა; მისი სახელი და ჭეშმარიტი ადგილი სხვა ხელებში დამკვიდრდა. Science-ის რეზიუმე და 1961 წლის სერია არ წამიკითხავს; დავეყრდენი ნოუელის საკუთარ თხრობას, 1960 წლის JNCI ნაშრომის სრულ ტექსტს და მეორეულ წყაროებს. პაციენტების რაოდენობისა და სახელის წარმოშობის შესახებ წინააღმდეგობები ერთ გლუვ ამბად არ ჩამიყვანია.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (სრული ტექსტი წაკითხულია).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (ბიბლიოგრაფიული მონაცემი სხვა ნაშრომების ლიტერატურის სიებიდან; ტექსტი არ წაკითხულა).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (ლიტერატურის სიიდან; არ წაკითხულა).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (ლიტერატურის სიიდან; არ წაკითხულა).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (სკანირებული ტექსტი წაკითხულია; ტომის ნომერი ბმულის მისამართიდან გამოტანილია).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (შესავალი წერილი; PMC გვერდი წაკითხულია).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (PMC გვერდი წაკითხულია).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (სათაური და მონაცემი ლიტერატურის სიებიდან; არ წაკითხულა).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (წაკითხულია მხოლოდ რეზიუმე).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (სათაური მეხსიერებიდან; დეტალები ანტიკვარული გვერდიდან; ნაშრომი არ წაკითხულა).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (ფილადელფიის ქრომოსომის მოკლე ისტორია; წაკითხულია, მეორეული).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (დაწესებულების ისტორიის გვერდი); Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome; Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 ოქტომბერი 2020 (წაკითხულია; მეორეული).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ზოგადი კონტექსტისთვის; შესაბამისი ნაწილი ამ წერილისთვის ამ სესიაში არ წაკითხულა.)
ეს წერილი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ 137-ე დღეა და ისტორიულ მოვლენად მოგვითხრობს, როგორ ამოიცნეს ნოუელმა და ჰანგერფორდმა პატარა ქრომოსომა 1959-1961 წლებში. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია; არ არის დიაგნოსტიკური ან სამკურნალო რეკომენდაცია; წამლის დოზები არ არის მითითებული. თქვენს ჯანმრთელობასთან დაკავშირებული გადაწყვეტილებებისთვის მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ მეორეულ წყაროებს ეყრდნობა ან ვერ წაიკითხა, ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია აღნიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
