یک کروموزوم کوچک چه چیزی را نشان می‌دهد؟ نوول، هانگرفورد و کروموزوم فیلادلفیا (۱۹۶۰)
در این مقاله
یک کروموزوم کوچک چه چیزی را نشان می‌دهد؟ نوول، هانگرفورد و کروموزوم فیلادلفیا (۱۹۶۰)
دیروز به نقشهٔ یک بیماری نگاه کردیم (روز ۱۳۶)؛ امروز به یک کروموزوم زیر میکروسکوپ نگاه می‌کنیم. در روز ۹۸ فرضیهٔ بووری در سال ۱۹۱۴ را گفتیم: سرطان می‌تواند از یک سلول با کروموزوم‌های آسیب‌دیده آغاز شود، اما شواهدی در دست نبود. بووری هرگز با یک تومور کار نکرده بود. نزدیک به نیم قرن بعد، دو پژوهشگر در فیلادلفیا بارها همان کروموزوم کوچک را در سلول‌های خون بیماران مبتلا به لوسمی دیدند. پیتر نوول سال‌ها بعد در روایت خودش می‌نوشت که این یافته از ایدهٔ بووری پشتیبانی می‌کرد. اما آن روز این یافته گواه یک علت نبود، و نخستین تفسیرش هم نادرست بود.
عدد چهل‌وشش و یک میکروسکوپ
شمردن کروموزوم‌ها دشوارتر از آن بود که امروز به نظر می‌رسد. جو هین تیو و آلبرت لوان در آزمایشگاه خود در لوند ۲۶۱ گسترش کروموزومی را از ۲۲ کشت ریهٔ جنین بررسی کردند و نوشتند از غلبهٔ عدد ۴۶ شگفت‌زده شده‌اند (خلاصهٔ مفهومی)؛ مقاله در ۲۶ ژانویهٔ ۱۹۵۶ به Hereditas فرستاده شد و در شمارهٔ آوریل ۱۹۵۶ درآمد (از یک ثبت کتابفروشی عتیقه؛ مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام). فورد و همرتون همان سال ۴۶ را در سلول‌های بیضهٔ انسان تأیید کردند. منابع می‌گویند پیش از آن سال‌ها عدد ۴۸ پذیرفته شده بود. با این حال برای دیدن کروموزوم‌های یک سلول سرطانی هنوز روشی مطمئن لازم بود.
پیتر نوول آسیب‌شناسی بود که در سال ۱۹۵۶ به هیئت علمی دانشگاه پنسیلوانیا پیوسته بود. به روایت خودش، سلول‌های خون را در کشت کوتاه‌مدت رشد می‌داد و لام‌ها را پیش از رنگ‌آمیزی با آب شیر می‌شست؛ این شست‌وشو، بی‌آنکه او قصدی داشته باشد، مانند یک تیمار هیپوتونیک عمل کرد و کروموزوم‌ها را شمردنی ساخت. او را نزد دیوید هانگرفورد فرستادند، دانشجوی دکتری در Fox Chase که روی کروموزوم‌های انسان کار می‌کرد. پل مورهد از مؤسسهٔ ویستار به آن‌ها کمک کرد روش خشک‌کردن در هوا را به کار بگیرند. Fox Chase می‌نویسد که در سال ۱۹۵۹ هانگرفورد در سلول‌های خون کشت‌شدهٔ دو بیمار مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن (CML) یک «ناهنجاری ریز» یافت؛ نوول سالی ذکر نمی‌کند.
«Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes»
مقاله در جلد ۲۵، صفحه‌های ۸۵ تا ۱۰۹ است (گروه آسیب‌شناسی دانشگاه پنسیلوانیا و Institute for Cancer Research، فیلادلفیا). متن کامل را خواندم. چهار بیمار مبتلا به لوسمی گرانولوسیتی (سه مرد، یک زن) و سه فرد سالم بررسی شده‌اند؛ دو بیمار CML و دو بیمار لوسمی حاد داشتند. سلول‌ها با فیتوهماگلوتینین جدا و ۲ تا ۴ روز کشت شده‌اند، در آغاز تقسیم کولشی‌سین افزوده شده و نمونه‌ها در اورسئین استیک له شده‌اند؛ در هر مورد دست‌کم ۳۰ متافاز شمرده شده است.
در دو بیمار CML، که هر دو مرد بودند، به‌جای کروموزوم Y طبیعی کروموزومی «کوچک‌تر از نیمی از کوچک‌ترین اتوزوم» یافت شد: در مورد سوم در هر سه سلول تحلیل‌شده و در مورد چهارم در چهار سلول از پنج. نویسندگان آن را یا از دست رفتن بخشی از Y یا جابه‌جایی آن با قطعه‌ای از یک اتوزوم دانستند، از «احتمالاً» یک ناهنجاری Y سخن گفتند و پذیرفتند که نمی‌توانند آن را ثابت کنند و پژوهش‌های گسترده‌تر لازم است. در متن «فیلادلفیا» فقط به‌عنوان نام یک شهر آمده است. پس نخستین تفسیر، تفسیر کروموزوم Y بود، نه آنچه امروز می‌شناسیم.
تغییر کروموزومی سوماتیک
تغییری کروموزومی که فقط در سلول‌های تومور بیمار یافت می‌شود، در سلول‌های طبیعی او نیست و ارثی منتقل نشده است (تعریف ساده‌شده). بر پایهٔ یادداشت مقدماتی کورتسکی در JCI، کروموزوم فیلادلفیا در گلبول‌های سفید طبیعی نبود. اگر همین یافته در یک تومور پیوسته دیده شود، می‌تواند از این ایده پشتیبانی کند که تومور از یک سلول تغییریافته پدید آمده است (فرضیهٔ بووری)؛ اما به‌تنهایی نمی‌گوید این تغییر علت است یا پیامد.
یک نام و گروهی دوم
در همان سال در مجلهٔ Science، جلد ۱۳۲، صفحهٔ ۱۴۹۷، گزارشی کوتاه با عنوان «A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia» درآمد. به روایت خود نوول این یک چکیده بود و جزئیات بیماران را نمی‌داد؛ اینکه چند بیمار را دربر می‌گرفت در منابع محل اختلاف است (یادداشت‌های راستی‌آزمایی). مجموعه‌ای که در آن هر هفت بیمار CML کروموزوم کوچک را داشتند، به گفتهٔ نوول، در ۱۹۶۱ در Journal of the National Cancer Institute منتشر شد.
پشت سر هم، گروهی دیگر نیز همان کروموزوم را دید. گزارش بیکی، کورت براون و همکاران در Nature به ۳۱ دسامبر ۱۹۶۰ تاریخ دارد (Nature 188:1165-1166). مقالهٔ تاف و همکاران در ۲۵ فوریهٔ ۱۹۶۱ در Lancet درآمد؛ به گفتهٔ نوول، این مقاله از پیشنهادی پیروی کرد که کروموزوم‌های غیرطبیعی به نام شهر محل کشفشان نامیده شوند و این کروموزوم را «کروموزوم فیلادلفیا» نامید. رادیچ اما می‌نویسد نام را گروه ادینبورگ پیشنهاد کرد. در اینجا ادعای تقدم نمی‌کنم: بر پایهٔ منابعی که در دست دارم، مقالهٔ نوول و هانگرفورد در ژوئیهٔ ۱۹۶۰ نخستین یافتهٔ منتشرشده است (برداشت خودم؛ همه را بررسی نکرده‌ام) و گروه ادینبورگ تأییدی مستقل است.
نامیدن کروموزوم به نام شهر بیش از آنکه ادعای مالکیت بر این یافته باشد، تصمیمی برای استانداردسازی بود. از آن پس کروموزوم «Ph1» نوشته شد.
در هر بیمار نیست، همه‌چیز را توضیح نمی‌دهد و دارو هم به‌تنهایی کافی نیست
حد نخست: کروموزوم در هر بیمار CML وجود ندارد. Fox Chase و Genetics Unzipped می‌نویسند در ۹۵ درصد بیماران یافت می‌شود؛ یعنی تقریباً در یکی از هر بیست بیمار نیست (منابع دست‌دوم). در آوریل ۱۹۶۲ پی. اچ. فیتزجرالد از دونیدین در Nature دو بیمار CML را گزارش کرد: در زنی ۴۹ ساله و درمان‌نشده Ph1 در ۱۶ سلول از ۲۷ سلول بررسی‌شده بود؛ در مردی ۴۹ ساله با سابقهٔ رادیوگرافی تشخیصی مکرر و Myleran در هیچ‌یک از ۵۵ سلول بررسی‌شده نبود. نویسنده نوشت این مورد به سه موردی که تاف و همکاران گزارش کرده بودند شباهت دارد و این پرسش را باز می‌کند که Ph1 علت نخستین است یا پیامدی ثانویه.
حد دوم علیت است. به گفتهٔ نوول، در اواخر دههٔ ۱۹۶۰ بیشتر پژوهشگران تغییرهای کروموزومی در تومورها را احتمالاً پیامد می‌دانستند نه علت، چون ناهنجاری پیوستهٔ دیگری به یک نوع تومور گره نخورده بود. برای کروموزوم فیلادلفیا علیت با گام‌های بعدی جا افتاد: در ۱۹۷۳ نشان دادن جابه‌جایی دوطرفه میان کروموزوم‌های ۹ و ۲۲ توسط رولی (Nature 243:290-293)، در دههٔ ۱۹۸۰ همجوشی BCR-ABL و در ۱۹۹۰ مدل موشی دیلی، ون اتن و بالتیمور (به گفتهٔ رادیچ). داستان رولی در روز ۱۵۵ مجموعه است.
حد سوم دربارهٔ دارو است. ایماتینیب، که در ۲۰۰۱ تأیید شد، کیناز BCR-ABL را هدف می‌گیرد (منابع دست‌دوم)؛ Fox Chase می‌نویسد با پیدایش مقاومت، مهارکننده‌ای از نسل دوم طراحی شد. در پیگیری پنج‌ساله‌ای که در ۲۰۰۶ در New England Journal of Medicine منتشر شد، ۵۵۳ بیمار به ایماتینیب و ۵۵۳ بیمار به اینترفرون آلفا به‌علاوهٔ سیتارابین تخصیص تصادفی یافته بودند؛ در گروه ایماتینیب بقای کلی در ماه شصتم ۸۹ درصد بود، یعنی ۱۱ درصد در آن نقطه زنده نبودند، و پیشرفت برآوردشده به فاز شتابان یا بحران بلاستی ۷ درصد بود (چکیده). این اعداد تصویر ۴۶ سال پس از یافتن کروموزوم را نشان می‌دهند؛ اینکه ایماتینیب نسبت به درمان‌های پیشین چه چیزی افزود از این چکیده برنمی‌آید. هزینهٔ دارو و دسترسی به آن در منابع این نوشته نیست.
آنچه ماند
- اینکه در یک سرطان می‌توان تغییر کروموزومی سوماتیک پیوسته‌ای یافت
- اینکه کروموزوم فیلادلفیا در تشخیص و پایش CML تعیین‌کننده است
- اینکه این تغییر (BCR-ABL) بعدها هدف یک دارو شد
آنچه فرو ریخت یا محدود شد
- نخستین تفسیر که کروموزوم کوچک یک ناهنجاری Y است
- این فرض که تغییرهای کروموزومی در تومورها همیشه پیامدند
- این انتظار که هر بیمار CML این کروموزوم را داشته باشد
مسیر کروموزوم فیلادلفیا: از ۱۹۵۶ تا ۲۰۰۶. محور از ۱۹۵۰ تا ۲۰۱۰ است. نشانه‌های سبز انتشاراتی‌اند که مشخصات کتاب‌شناختی‌شان راستی‌آزمایی شده است (JNCI 1960، Nature 1960، Lancet 1961، رولی ۱۹۷۳، NEJM 2006)؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی‌اند که از منبع دست‌دوم گرفته شده‌اند؛ نشانهٔ کهربایی چکیدهٔ Science است که محتوایش در منابع محل اختلاف است. رویدادهایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال ترسیم شده‌اند.
در این نوشته پیوند محلی نساختم
دربارهٔ نخستین کاربرد کروموزوم فیلادلفیا یا ایماتینیب در ترکیه اطلاعات راستی‌آزمایی‌شده‌ای نیافتم و چیزی نساختم. به‌عنوان یک برداشت کلی (برداشت خودم)، این یافته توضیح می‌دهد که چرا بررسی سلول‌ها در سطح کروموزوم و ژن امروز در تشخیص یک بیماری خونی استاندارد است؛ اما منابع این نوشته این را برای ترکیه تاریخ‌گذاری نمی‌کنند.
از ۱۹۵۶ تا امروز
چه چیزی تأیید شد، چه چیزی با هم نمی‌خواند
- محتوای چکیدهٔ Science سال ۱۹۶۰: نوول (JCI 2007) می‌گوید چکیده‌ای بدون جزئیات بیماران بود، نخستین مشاهده دربارهٔ دو بیمار CML بود و مجموعهٔ هفت‌نفره در ۱۹۶۱ در JNCI منتشر شد. رادیچ (Haematologica 2022) می‌نویسد نوشتهٔ Science هفت مورد CML را توصیف می‌کند و مقالهٔ JNCI سال ۱۹۶۰ دو مورد از این هفت را دربر داشت. Genetics Unzipped نوشتهٔ Science را مقاله‌ای حدود ۳۰۰ کلمه‌ای توصیف می‌کند که چهار بیمار CML را با سه فرد سالم مقایسه می‌کند. این سه روایت با هم نمی‌خوانند؛ من از روایت خود نوول پیروی کردم. خود نوشتهٔ Science را نخوانده‌ام؛ مشخصات آن (132:1497) از ارجاع‌های کورتسکی، رادیچ و فیتزجرالد است.
- عبارت «رابطهٔ علّی»: عبارتی را که Genetics Unzipped به نوشتهٔ Science نسبت می‌دهد به کار نبردم، چون در متن اصلی نتوانستم راستی‌آزمایی‌اش کنم.
- JNCI 1960: 25(1):85-109، ژوئیهٔ ۱۹۶۰؛ متن کامل خوانده شد (از یک نسخهٔ PDF؛ نام فایل یادآور نوشتهٔ Science است ولی محتوایش مقالهٔ JNCI است). روایت JCI نوول از مقالهٔ JNCI سال ۱۹۶۰ یاد نمی‌کند، فقط از مقالهٔ JNCI سال ۱۹۶۱.
- تفسیر Y و کروموزوم ۲۲: متن JNCI سال ۱۹۶۰ از «احتمالاً» یک ناهنجاری Y می‌گوید؛ رادیچ نیز آن را «Y تغییریافته» بازگو می‌کند؛ Fox Chase و نوول کروموزوم را یک کروموزوم ۲۲ کوتاه‌شده می‌نامند. Fox Chase می‌نویسد فنون نواربندی در ۱۹۷۰ تبادلی میان ۲۲ و ۹ نشان دادند؛ مقالهٔ Nature رولی مربوط به ۱۹۷۳ است. این تفاوت را نتوانستم روشن کنم.
- نام‌گذاری: نوول می‌نویسد مقالهٔ Lancet سال ۱۹۶۱ تاف و همکاران نام را داد، بر پایهٔ پیشنهاد یک کمیتهٔ استانداردسازی کروموزوم؛ رادیچ نام را به گروه ادینبورگ نسبت می‌دهد؛ کورتسکی و Fox Chase نمی‌گویند چه کسی داد؛ Genetics Unzipped می‌نویسد از نام شهر آمده است. پیشنهاد کمیته را مستقل راستی‌آزمایی نکردم. مقالهٔ تاف و همکاران (Lancet 1961;1(7174):411-417) و گزارش Nature بیکی و همکاران فقط در فهرست مراجع مقالهٔ دیگری دیده شدند؛ خوانده نشدند.
- سال‌ها: Fox Chase نخستین مشاهده را به ۱۹۵۹ می‌بندد؛ نوول برای نخستین مشاهده سالی نمی‌دهد.
- تیو و لوان: تاریخ‌ها و اطلاعات ۲۶۱ گسترش و ۲۲ کشت از صفحهٔ یک کتابفروشی عتیقه است؛ مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام. مشخصات فورد و همرتون را نیافتم.
- ۹۵ درصد: از Fox Chase و Genetics Unzipped؛ دست‌دوم. شمارهٔ جلد مقالهٔ فیتزجرالد در متن اسکن‌شده مخدوش بود؛ جلد ۱۹۴ و صفحهٔ ۳۹۳ از نشانی پیوند استنباط شد.
- ایماتینیب: تأیید ۲۰۰۱ و نخستین کارآزمایی ۳۱ بیماری در ۱۹۹۸ را فقط Genetics Unzipped می‌گوید؛ عبارت «بهبودی ۹۸ درصد در سال پنجم» همان منبع را به کار نبردم، چون با بقای کلی ۸۹ درصدی در مطالعهٔ تصادفی ۵۵۳ بیماری دراکر و همکاران نمی‌خواند. اعداد NEJM 2006;355(23):2408-2417 فقط از چکیده است؛ بقای کلی گروه مقایسه (اینترفرون به‌علاوهٔ سیتارابین) در چکیده نیست.
- ترکیه: پیوند راستی‌آزمایی‌شده‌ای یافت نشد.
چرا گرد یک معدن نشانی یک سرطان می‌شود؟
امروز ردّ یک کروموزوم را گرفتیم؛ فردا ردّ یک الیاف در خاک یک منطقه را. یک ناحیهٔ معدنی در آفریقای جنوبی، ۱۹۶۰: یک الیاف و یک سرطان نادر. مطالعهٔ آزبست و مزوتلیوما از واگنر و همکارانش را روایت می‌کنم؛ نام‌ها، سال و ادعاهای «نخستین» را فردا راستی‌آزمایی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: راه آسان برای این نوشته این بود که بنویسم «دو پژوهشگر کروموزومی را یافتند که علت سرطان را نشان می‌دهد». نخستین مقالهٔ نوول و هانگرفورد کروموزوم را به جای نادرستی بست و یک یافته را گزارش کرد، نه یک علت؛ نام و هویت واقعی‌اش در دست‌های دیگر جا افتاد. خود چکیدهٔ Science و مجموعهٔ ۱۹۶۱ را نخوانده‌ام؛ به روایت خود نوول، متن کامل مقالهٔ JNCI سال ۱۹۶۰ و منابع دست‌دوم تکیه کردم. تناقض‌ها دربارهٔ شمار بیماران و خاستگاه نام را در یک روایت صاف حل نکردم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (متن کامل خوانده شد).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (مشخصات از فهرست مراجع مقاله‌های دیگر؛ متن خوانده نشد).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (از فهرست مراجع؛ خوانده نشد).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (از فهرست مراجع؛ خوانده نشد).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (متن اسکن‌شده خوانده شد؛ شمارهٔ جلد از نشانی پیوند استنباط شد).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (یادداشت مقدماتی؛ صفحهٔ PMC خوانده شد).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (صفحهٔ PMC خوانده شد).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (عنوان و مشخصات از فهرست مراجع؛ خوانده نشد).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (فقط چکیده خوانده شد).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (عنوان از حافظه؛ جزئیات از صفحهٔ یک کتابفروشی عتیقه؛ مقاله خوانده نشد).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (تاریخچهٔ کوتاه کروموزوم فیلادلفیا؛ خوانده شد، دست‌دوم).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (صفحهٔ تاریخچهٔ مؤسسه)؛ Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome؛ Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 October 2020 (خوانده شد؛ دست‌دوم).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای زمینهٔ کلی؛ بخش مربوط برای این نوشته در این نشست خوانده نشد.)
این نوشته روز ۱۳۷ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند که نوول و هانگرفورد در ۱۹۵۹ تا ۱۹۶۱ چگونه یک کروموزوم کوچک را شناختند. محتوایی تاریخی ـ عامه‌پسند است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست؛ دوز دارویی ذکر نشده است. برای تصمیم‌های مربوط به سلامتتان با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر منبع دست‌دوم تکیه دارند یا خوانده نشده‌اند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی آمده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
