Bir Kromozomun Küçüklüğü Neyi Gösterir? Nowell, Hungerford ve Philadelphia Kromozomu (1960)
Bu Makalede
Bir Kromozomun Küçüklüğü Neyi Gösterir? Nowell, Hungerford ve Philadelphia Kromozomu (1960)
Dün bir hastalığın haritasına baktık (136. gün); bugün mikroskobun altındaki tek bir kromozoma bakıyoruz. Serinin 98. gününde Boveri'nin 1914 hipotezini anlatmıştık: kanser, kromozomları bozulmuş tek bir hücreden çıkabilirdi, ama elde kanıt yoktu. Boveri hiçbir tümörle çalışmamıştı. Yarım yüzyıl sonra Philadelphia'da iki araştırmacı, lösemi hastalarının kanındaki hücrelerde hep aynı küçük kromozomu gördü. Peter Nowell yıllar sonra kendi anlatımında bu bulgunun Boveri'nin fikrini desteklediğini yazacaktı. Ama bu bulgu o gün bir neden kanıtı değildi; ve ilk yorumu da yanlıştı.
Kırk altı sayısı ve bir mikroskop
Kromozomları saymak, bugün göründüğünden zordu. Joe Hin Tjio ve Albert Levan, Lund'daki laboratuvarlarında 22 fetal akciğer kültüründen 261 kromozom yayması inceledi ve 46 sayısının baskın çıkmasına şaştıklarını yazdı (kavramsal özet); makale 26 Ocak 1956'da Hereditas dergisine gönderildi ve Nisan 1956 sayısında çıktı (bir antikacı kitapçı kaydından; özgün makaleyi okumadım). Ford ve Hamerton aynı yıl insan testis hücrelerinde 46'yı doğruladı. Kaynaklar, daha önce uzun yıllar 48'in kabul edildiğini söyler. Kanserli bir hücrenin kromozomlarını görmek için ise hâlâ sağlam bir yöntem gerekiyordu.
Peter Nowell, Pennsylvania Üniversitesi'nde 1956'da öğretim kadrosuna katılmış bir patologdu. Kendi anlatımına göre kanlı hücreleri kısa süreli kültürde büyütüyor, lamları boyamadan önce musluk suyuyla çalkalıyordu; bu çalkalama, kendisinin istemeden yaptığı bir hipotonik işlem gibi davranıp kromozomları sayılabilir hâle getirmişti. Onu, Fox Chase'de insan kromozomları üzerine tez hazırlayan yüksek lisans öğrencisi David Hungerford'a yönlendirdiler. Wistar Enstitüsü'nden Paul Moorhead, havada kurutma yöntemini benimsemelerine yardım etti. Fox Chase, 1959'da Hungerford'un iki kronik miyeloid lösemi (KML) hastasının kültürlenmiş kan hücrelerinde "küçücük bir anormallik" bulduğunu yazar; Nowell yıl vermez.
"Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes"
Makale 25. ciltte, 85-109. sayfalardadır (Pennsylvania Üniversitesi Patoloji Anabilim Dalı ve Institute for Cancer Research, Philadelphia). Tam metni okudum. Dört granülositik lösemi hastası (üç erkek, bir kadın) ve üç sağlıklı kişi incelenmiş; hastalardan ikisi KML, ikisi akut lösemi. Hücreler fitohemaglütininle ayrılıp 2 ila 4 gün kültürlenmiş, bölünmenin başında kolşisin eklenmiş, asetik orseinle ezilmiş; her olguda en az 30 metafaz sayılmış.
İki KML hastasında, ikisi de erkek, normal Y kromozomu yerine "en küçük otozomun yarısından da küçük" bir kromozom bulunmuş: üçüncü olguda analiz edilen üç hücrenin üçünde, dördüncüde beşin dördünde. Yazarlar bunun ya Y'nin bir kısmının kaybından ya da Y'nin bir otozom parçasıyla yer değiştirmesinden kaynaklandığını düşünüyor, "muhtemelen" bir Y anomalisi diyor ve bunu kanıtlayamadıklarını, daha geniş çalışmalar gerektiğini söylüyor. Metinde "Philadelphia" yalnızca bir şehir adı olarak geçer. Yani ilk yorum, bugün bildiğimizin değil, bir Y kromozomu yorumuydu.
Somatik kromozom değişikliği
Hastanın yalnızca tümör hücrelerinde bulunan, normal hücrelerinde bulunmayan ve doğuştan taşınmayan bir kromozom değişikliği (sadeleştirilmiş tanım). Koretzky'nin JCI giriş yazısına göre Philadelphia kromozomu normal beyaz kan hücrelerinde bulunmuyordu. Aynı bulgu bir tümörde tutarlı biçimde görülürse, tümörün tek bir değişmiş hücreden doğduğu fikrini (Boveri'nin hipotezini) destekleyebilir; ama tek başına değişikliğin nedeni mi sonucu mu olduğunu söylemez.
Bir ad ve ikinci bir grup
Aynı yıl Science dergisinde, 132. ciltte, 1497. sayfada, "A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia" başlıklı bir kısa bildiri çıktı. Nowell'in kendi anlatımına göre bu, bir özetti ve hasta ayrıntısı vermiyordu; hastaların kaçı olduğu kaynaklarda çelişiyor (fact-check notları). Yedi KML hastasının hepsinde küçük kromozomun bulunduğu seri ise Nowell'e göre 1961'de Journal of the National Cancer Institute'ta yayımlandı.
Ard arda başka bir grup da aynı kromozomu gördü. Baikie, Court Brown ve çalışma arkadaşlarının Nature'daki bildirisi 31 Aralık 1960 tarihlidir (Nature 188:1165-1166). Tough ve arkadaşlarının yazısı 25 Şubat 1961'de Lancet'te çıktı; Nowell'e göre bu yazı, anormal kromozomların bulundukları şehrin adıyla anılması önerisine uyarak kromozomu "Philadelphia kromozomu" olarak adlandırdı. Radich ise adı Edinburgh grubunun önerdiğini yazar. Bu yazıda öncelik iddiası ileri sürmüyorum: elimdeki kaynaklara göre Nowell ve Hungerford'un Temmuz 1960 makalesi yayımlanmış ilk bulgudur (benim çıkarımım; hepsini taramış değilim), Edinburgh grubu ise bağımsız bir doğrulamadır.
Şehrin adının kromozoma verilmesi, bu bulgunun sahiplenilmesinden çok, bir standardizasyon kararıydı. Kromozom bundan sonra "Ph1" diye yazıldı.
Her hastada yok, her şeyi açıklamaz, ilaç da tek başına yetmez
Birinci sınır: kromozom her KML hastasında yoktur. Fox Chase ve Genetics Unzipped, hastaların yüzde 95'inde bulunduğunu yazar; bu, kabaca yirmide birinde bulunmadığı demektir (ikincil kaynaklar). Nisan 1962'de Dunedin'den P. H. Fitzgerald Nature'da iki KML hastasını bildirdi: 49 yaşındaki, tedavisiz bir kadında Ph1 incelenen 27 hücrenin 16'sında vardı; tekrarlayan tanısal röntgen ve Myleran öyküsü olan 49 yaşındaki bir erkekte incelenen 55 hücrenin hiçbirinde yoktu. Yazar, bu durumun Tough ve arkadaşlarının bildirdiği üç olguya benzediğini ve Ph1'in birincil neden mi, ikincil bir sonuç mu olduğu sorusunu açtığını yazdı.
İkinci sınır nedensellik. Nowell'e göre 1960'ların sonuna doğru çoğu araştırmacı tümörlerdeki kromozom değişikliklerinin muhtemelen neden değil sonuç olduğunu düşünüyordu; çünkü bir tümör türüne bağlanmış başka tutarlı bir anormallik yoktu. Philadelphia kromozomu için nedensellik, daha sonra gelen adımlarla yerleşti: 1973'te Rowley'nin gösterdiği 9 ve 22. kromozomlar arasındaki karşılıklı yer değiştirme (Nature 243:290-293), 1980'lerde BCR-ABL füzyonu ve Daley, Van Etten ve Baltimore'un 1990'daki fare modeli (Radich'e göre). Rowley'nin öyküsü serinin 155. gününde.
Üçüncü sınır ilaçla ilgili. Imatinib, 2001'de onaylanmış, BCR-ABL kinazını hedefleyen bir ilaçtır (ikincil kaynaklar); Fox Chase, direnç geliştiğinde ikinci kuşak bir inhibitörün tasarlandığını yazar. 2006'da New England Journal of Medicine'de yayımlanan beş yıllık sonuç çalışmasında 553 hasta imatinib, 553 hasta interferon alfa artı sitarabin koluna randomize edilmişti; imatinib kolunda 60. ayda genel sağkalım yüzde 89, yani yüzde 11'i o noktada hayatta değildi; hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme tahmini yüzde 7 idi (özet). Bu rakamlar, kromozomun bulunmasından 46 yıl sonraki bir tabloyu gösterir; imatinibin önceki tedavilere göre ne kazandırdığı bu özetten çıkarılamaz. İlacın maliyeti ve erişimi bu yazının kaynaklarında yok.
Kalan
- Bir kanserde tutarlı bir somatik kromozom değişikliğinin bulunabileceği
- Philadelphia kromozomunun KML'nin tanısında ve izleminde belirleyici olması
- Bu değişikliğin (BCR-ABL) sonradan bir ilacın hedefi olması
Düşen veya sınırlanan
- Küçük kromozomun bir Y anomalisi olduğu ilk yorumu
- "Tümörlerdeki kromozom değişiklikleri hep sonuçtur" varsayımı
- Kromozomun her KML hastasında bulunduğu beklentisi
Philadelphia kromozomunun yolu: 1956'dan 2006'ya. Eksen 1950 ile 2010 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır (1960 JNCI, Nature 1960, Lancet 1961, Rowley 1973, NEJM 2006); mavi işaretler ikincil kaynaktan alınan tarihlerdir; sarı işaret, kaynaklar arasında içeriği çelişen Science özetidir. Yalnız yılı bilinen olaylar yıl ortasına çizilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ kurmadım
Philadelphia kromozomunun ya da imatinibin Türkiye'deki ilk kullanımına dair doğrulanmış bir bilgi bulamadım ve uydurmadım. Genel bir çıkarım olarak (benim çıkarımım), bu bulgu bugün bir kan hastalığı tanısında hücrelerin kromozom ve gen düzeyinde incelenmesinin neden bir standart olduğunu açıklar; ama bu yazının kaynakları bunu Türkiye için tarihlendirmiyor.
1956'dan bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- Science 1960 özetinin içeriği: Nowell (JCI 2007) bunun hasta ayrıntısı vermeyen bir özet olduğunu ve ilk gözlemin iki KML hastasında olduğunu, yedi hastalık serinin 1961 JNCI'da yayımlandığını söyler. Radich (Haematologica 2022), Science yazısının yedi KML olgusunu tarif ettiğini ve JNCI 1960 makalesinin bu yedinin ikisini kapsadığını yazar. Genetics Unzipped, Science yazısını yaklaşık 300 sözcüklük, dört KML hastası ve üç sağlıklı kişiyi karşılaştıran bir makale olarak anlatır. Bu üç anlatım uyuşmuyor; ben Nowell'in kendi anlatımını izledim. Science yazısının kendisini okumadım; künye (132:1497) Koretzky, Radich ve Fitzgerald'ın atıflarından.
- "Nedensel ilişki" sözü: Genetics Unzipped'ın Science yazısına atfettiği bu ifadeyi özgün metinden doğrulayamadığım için kullanmadım.
- JNCI 1960: 25(1):85-109, Temmuz 1960; tam metin okundu (bir PDF kopyasından; dosya adı Science yazısını çağrıştırsa da içeriği JNCI makalesidir). Nowell'in JCI anlatımı 1960 JNCI makalesini anmaz, yalnızca 1961 JNCI makalesini anar.
- Y yorumu ve 22. kromozom: JNCI 1960 metni "muhtemelen" bir Y anomalisi der; Radich de bunu "değişmiş bir Y" olarak aktarır; Fox Chase ve Nowell kromozomu eksik bir 22. kromozom olarak anar. Fox Chase 1970'te bantlama tekniklerinin 22 ve 9 arasında bir değişim gösterdiğini yazar; Rowley'nin Nature makalesi 1973'tür. Aradaki farkı çözemedim.
- Adlandırma: Nowell, adı Tough ve arkadaşlarının 1961 Lancet yazısının verdiğini ve bunun bir kromozom standardizasyon komitesi önerisine dayandığını yazar; Radich adı Edinburgh grubuna atfeder; Koretzky ve Fox Chase kimin verdiğini söylemez; Genetics Unzipped şehir adından geldiğini yazar. Komite önerisini bağımsız doğrulamadım. Tough ve arkadaşlarının makalesi (Lancet 1961;1(7174):411-417) ve Baikie ve arkadaşlarının Nature bildirisi yalnızca bir başka makalenin atıf listesinde görüldü; okunmadı.
- Yıllar: Fox Chase ilk gözlemi 1959'a bağlar; Nowell ilk gözlem yılını vermez.
- Tjio ve Levan: tarihler ile 261 yayma ve 22 kültür bilgisi bir antikacı kitapçı sayfasından; özgün makaleyi okumadım. Ford ve Hamerton'ın künyesini bulamadım.
- Yüzde 95: Fox Chase ve Genetics Unzipped'ten; ikincil. Fitzgerald yazısının cilt numarası taranmış metinde bozuktu; 194. cilt, 393. sayfa bağlantı adresinden çıkarıldı.
- Imatinib: 2001 onayı ve 1998'de 31 hastalık ilk denemeyi yalnızca Genetics Unzipped yazar; aynı kaynağın "beşinci yılda yüzde 98 remisyon" ifadesini, Druker ve arkadaşlarının 553 hastalık randomize çalışmasındaki yüzde 89'luk genel sağkalımla uyuşmadığı için kullanmadım. NEJM 2006;355(23):2408-2417 rakamları yalnızca özetten; ilacın karşılaştırma koluna (interferon artı sitarabin) ait genel sağkalım özette yok.
- Türkiye: doğrulanmış bir bağ bulunamadı.
Bir madenin tozu neden bir kanserin adresi olur?
Bugün bir kromozomun izini sürdük; yarın bir bölgenin toprağındaki bir lifin. Güney Afrika'da bir maden bölgesi, 1960: bir lif ve nadir bir kanser. Wagner ve arkadaşlarının asbest ve mezotelyoma çalışmasını anlatacağım; adları, yılı ve "ilk" iddialarını yarın doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "iki araştırmacı kanserin nedenini gösteren kromozomu buldu" demekti. Nowell ve Hungerford'un ilk makalesi kromozomu yanlış bir yere bağladı ve nedeni değil bir bulguyu bildirdi; adı ve gerçek yeri başka ellerde yerleşti. Science özetinin kendisini ve 1961 serisini okumadım; Nowell'in kendi anlatımı, 1960 JNCI makalesinin tam metni ve ikincil kaynaklara dayandım. Hasta sayısı ve ad kökeni konusundaki çelişkileri tek bir pürüzsüz hikâyeye indirmedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (tam metin okundu).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (künye başka makalelerin atıf listelerinden; metin okunmadı).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (atıf listesinden; okunmadı).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (atıf listesinden; okunmadı).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (taranmış metin okundu; cilt numarası adresten çıkarıldı).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (giriş yazısı; PMC sayfası okundu).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (PMC sayfası okundu).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (başlık ve künye atıf listelerinden; okunmadı).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (yalnızca özet okundu).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (başlık hafızadan; ayrıntılar bir antikacı sayfasından, makale okunmadı).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (Philadelphia kromozomu üzerine kısa tarihçe; okundu, ikincil).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (kurum tarih sayfası); Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome; Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 Ekim 2020 (okundu; ikincil).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel bağlam için; bu yazı için ilgili kısım bu oturumda okunmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 137. günüdür ve 1959-1961'de Nowell ve Hungerford'un küçük bir kromozomu tanımasını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
