Bir Çocuğun Çenesindeki Tümör Haritada Neyi Gösterir? Denis Burkitt ve Afrika Lenfoması (1958)
Bu Makalede
Bir Çocuğun Çenesindeki Tümör Haritada Neyi Gösterir? Denis Burkitt ve Afrika Lenfoması (1958)
Dün bir ipucunu laboratuvarda, tavuk embriyosu zarlarında izledik: virüsle karşılaşan hücrelerin saldığı ve komşuları hazırlayan bir ileti (135. gün). Bugünün ipucu bir tezgâhta değil, bir duvardaki haritada. Kampala'da bir cerrah, çocukların çenelerinde beliren bir tümörün nerede görüldüğünü ve nerede hiç görülmediğini iğnelerle işaretledi. Harita bir ilaç ya da bir neden vermedi; bir soru verdi: bu tümör neden yalnızca belli bir kuşakta, belli bir iklimde? Rous'un tavuk sarkomu (97. gün) ve Shope'un tavşan papillomavirüsü (106. gün) hayvanlarda virüsle tümör arasında bağ kurmuştu. İnsanda benzer bir bağı aramanın yollarından biri bu haritadan geçti (ayrıntısı 140. günde).
Bir cerrah, iki çocuk
Denis Burkitt, 28 Şubat 1911'de Kuzey İrlanda'da Enniskillen'de doğmuş, 23 Mart 1993'te Gloucester'da yaşamını yitirmiş bir cerrahtı (LITFL kaydı). Dublin'deki Trinity College'da 1933'te lisans, 1935'te tıp diplomasını almış, 1948 ile 1964 arasında Kampala'daki Mulago Hastanesi'nde cerrah ve Makerere Koleji Tıp Fakültesi'nde öğretim görevlisi olarak çalışmıştı.
1957'de, Mulago'da çalışan hekim Hugh Trowell ondan bir çocuğa bakmasını istedi: beş yaşında bir erkek, üst ve alt çenesinin iki yanında simetrik şişlikler. Burkitt bu görüntüyü daha önce hiç görmemişti (Coakley, 2011). Biyopsi, Magrath'ın aktardığına göre "küçük yuvarlak hücreli sarkom" dedi. Kısa süre sonra Jinja'da, aynı simetrik çene şişlikleriyle ikinci bir çocuk gördü; Magrath, bu çocukta dört çene bölgesinin hepsinde ve karında da tümör bulunduğunu yazar.
Burada bir sınır koymak gerekiyor: Burkitt bu tümörü ilk gören kişi değildi. Magrath'ın atıf listesinde Smith ve Elmes (1934, Nijerya), Edington (1956, Altın Kıyı), De Smet (1956, Kongo) ve Thijs (1957, Kongo) gibi daha eski betimler yer alır; historyofmedicine.com kaydı ise ayrıntılı bir ilk tanımı, yayımlamamış bir misyoner hekim olan Albert Cook'a bağlar. LITFL'in ifadesiyle Burkitt, çene tümörleri üzerine yayımlayan ilk kişi değil, bunların tek bir hastalık olduğunu fark eden ilk kişiydi. Bunu bir kaynağın iddiası olarak anıyorum; "ilk" demiyorum.
"A sarcoma involving the jaws in African children"
Makale derginin 46. cildinde, 197. sayıda, 218-223. sayfalardadır (LITFL künyesi); Wellcome Collection kaydı yayın tarihini Kasım 1958 olarak verir, historyofmedicine.com ise 1958-1959 yazar. Coakley'ye göre Burkitt bulgularını bundan önce, Ocak 1958'de Kampala'da Doğu Afrika Cerrahlar Derneği'ne sunmuştu ve hastalığın tam niteliğinden henüz emin değildi; başlıktaki "sarkom" sözcüğü bu belirsizliği taşıyor olabilir (benim çıkarımım). Magrath, makalenin "az ilgi uyandırdığını" yazar. Çocukların kaç tanesinin değerlendirildiği kaynaklar arasında 29, 38 ve 41 olarak çelişiyor; bu yüzden bir sayı vermiyorum (fact-check notlarına bakın). Makalenin kendisini okuyamadım.
Burkitt'in sorusu artık hastalığın kendisinden çok yerine ilişkindi: çene tümörlü çocuklar yalnızca Mulago'da mı görülüyordu?
Coğrafi epidemiyoloji
Bir hastalığın nerede sık, nerede seyrek ya da hiç görülmediğini haritalamak, nedenine dair ipucu verir (sadeleştirilmiş tanım). Harita nedeni göstermez; nedenin hangi koşullara bağlı olduğunu, yani nerede aranması gerektiğini gösterir. Burkitt'in haritası bir hipotez üretti; hipotezin sınanması başka çalışmalara kaldı.
Bir ayrım daha: Burkitt'in tanıdığı şey bir "iklim hastalığı" değil, tek bir klinik tabloydu; iklim yalnızca tablonun nerede görüldüğünü anlatıyordu. Tablonun bir lenfoma olduğu, yani lenf dokusunun hücrelerinden çıkan bir kanser olduğu ise 1961'de, O'Conor'un patolojik incelemesiyle yerleşti.
Bir harita, bir otomobil
Coakley'nin anlatımına göre Burkitt, Afrika'daki hemen her devlet ve misyon hastanesine bin iki yüzden fazla anket gönderdi ve gelen yanıtları üç yıl boyunca bir haritaya iğnelerle işledi; Magrath ise "bin kadar broşürden" söz eder. Harita bir kuşak gösterdi: kabaca ekvatorun kuzey ve güneyinde 15 derece arasında, doğu kıyı boyunca bir kuyruğu olan bir bant. Yaklaşık 5.000 feet'in (yaklaşık 1.500 metre) üzerinde tümör görülmüyordu.
Haritayı sınamak için Burkitt yola çıktı. Magrath'a göre 7 Ekim 1961'de, 1954 model bir Ford station wagon ile, Uganda'da çalışan iki hekim Ted Williams ve Cliff Nelson'la birlikte Kampala'dan ayrıldı; on hafta sonra döndüler, 10.000 mil kat ettiler, sekiz ülkede hastaneleri dolaştılar. "Tümör safarisi" diye anılan bu yolculukta ziyaret edilen hastane sayısı kaynaklara göre 56, 57 ya da 63; harcanan para 400 ya da 700 sterlin. Sayılar çelişiyor ve ben çözemedim (fact-check notları). Çelişmeyen şey, bütçenin çok küçük olduğu.
Sonuçlar iklimi gösterdi. Burkitt başta yüksekliğin sınır olduğunu düşündü; Entebbe'den Haddow, sınırın sıcaklık olduğunu savundu: Magrath'a göre tümör, sıcaklığın 60 Fahrenheit derecenin altına inmediği ve yıllık yağışın en az 20 inç olduğu yerlerde görülüyordu; Kano gibi kurak bölgelerde yoktu. Burkitt bulgularını 1961'de O'Conor'la birlikte Cancer dergisinde ve 20 Ekim 1962'de British Medical Journal'da yayımladı ("Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa", BMJ 1962;2(5311):1019-1023).
Nelson'ın sonradan anımsayışına göre (kavramsal özet; tek kaynak, Coakley), Burkitt tümörün kendi adıyla anılmasından kaçınmaya çalışmıştı.
Harita neden olmaz, ilaç da herkese yetmez
Birinci uyarı neden ile ilgili. Harita bir çevre etkeni düşündürüyordu; bunun ne olduğu haritadan okunmadı. Magrath'a göre sıtma hipotezini ilk kez basılı olarak Dalldorf 1964'te öne sürdü. Tanzanya'nın North Mara bölgesinde 1977-1982 arasında 1 ile 10 yaş arası çocuklara iki haftada bir klorokin verildi; yıllık insidans yüz binde dörtten yüz binde birin altına indi. Göreli olarak bu dörtte üçten fazla bir düşüş, mutlak olarak yüz binde üçten fazla bir farktır; yazarlar sonucu "kesin değil, düşündürücü" bulmuştu.
Virüs bağı ise ayrı bir iplikti. 1964'te Epstein, Achong ve Barr, kültürde büyütülen Burkitt lenfoması hücrelerinde virüs parçacıkları gördüklerini bildirdi (Lancet 1964;1:702-703). Henle'lerin yorumuna göre o dönemde virologların çoğu bu virüsü "önemsiz bir yolcu" sayıyordu. Virüs sonradan Epstein-Barr virüsü diye anıldı; hikâyenin tamamı 140. günde. Hektoen'e göre virüs endemik Afrika vakalarının neredeyse hepsinde, sporadik vakaların ise yalnızca bir kısmında bulunuyor. Bu, virüsün tek başına tümörü açıklamadığını düşündürür (benim çıkarımım); sıtma, virüs ve iklim birlikte tartışılmıştır. Haritanın en kolay okunuşu bir taşıyıcı böcek ya da ortam etkeniydi (benim çıkarımım); gerçek tablo bundan karmaşık çıktı.
İkinci uyarı tedavi ile ilgili ve iki yanlı. Uganda'da radyoterapi yoktu. Magrath'a göre Joseph Burchenal 1960'ta Uganda'ya geldi; tek doz metotreksat iki çocukta çarpıcı gerileme sağladı; sonra siklofosfamid de kullanıldı. Coakley'ye göre kan sayımı yapmak zor olduğundan Burkitt düşük dozlar kullandı (doz vermiyorum). Mulago'daki 90 çene tümörlü hastalık serisinde 74'ü (yüzde 82) iyi yanıt verdi (Magrath): göreli olarak çoğunluk, mutlak olarak 16 çocuk (yüzde 18) iyi yanıt vermedi. Ocak 1966'da Kampala'daki bir toplantıda Burkitt on iki hastanın iyileştiğini sundu (Coakley). "İyi yanıt" ile "iyileşme" aynı şey değildir; iki rakam farklı ölçütlere aittir ve birleştirilemez.
Kalan
- Bir hastalığın nerede olduğunu ve olmadığını haritalayarak neden aramanın verimli olduğu
- Çene tümörünün tek bir klinik tablo, daha sonra bir lenfoma olarak tanınması
- Düşük doz, birleşik ilaçlarla bir çocuk kanserinde yanıt alınabileceğinin gösterilmesi
Düşen veya sınırlanan
- "Tek bir iklim etkeni tümörü açıklar" düşüncesi
- Burkitt'in tümörü "ilk gören" kişi olduğu varsayımı
- Haritanın nedeni kanıtladığı beklentisi
Burkitt lenfomasının yolu: 1934'ten 1964'e. Eksen 1930 ile 1970 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır (1958 makalesi, 1961 Cancer, 1962 BMJ, 1964 Lancet); mavi işaretler ikincil kaynaktan alınan tarihlerdir; sarı işaret, kaynaklar arasında sayıları çelişen safaridir. Yalnız yılı bilinen olaylar yıl ortasına çizilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ kurmadım
Burkitt lenfomasının Türkiye'deki tarihine dair doğrulanmış bir bilgi bulamadım ve uydurmadım. Genel bir çıkarım olarak (benim çıkarımım), bu yazının asıl mirası bir ilaçtan çok bir yöntemdir: farklı hastanelerin kayıtlarını bir haritada buluşturup hastalığın nerede sık görüldüğüne bakmak. Aynı yöntem, bugün de bir ülkedeki bölgesel farkları anlamak için kullanılır; ama bu yazının dayandığı kaynaklar Türkiye için bir tarih vermiyor.
1934'ten bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- 1958 makalesi: Br J Surg 1958;46(197):218-223, LITFL künyesinden; Wellcome Collection kaydı (WTI/DPB/E/1/2) yayın ayını Kasım 1958 olarak verir; historyofmedicine.com kaydı 1958-1959 yazar. Wiley sayfasına erişemedim; makale ve özeti okunmadı.
- Çocuk sayısı çelişkisi: Magrath, Burkitt'in Mulago'da 29 çocuk daha belirlediğini yazar; Hektoen ve Coakley, 41 çocuğun değerlendirildiğini ve 29'unda histoloji bulunduğunu yazar; Coakley ayrıca makalenin 38 çocuğu kapsadığını söyler. Bu sayıları uzlaştıramadım ve metne sayı yazmadım.
- İlk olgu: beş yaşında erkek, Trowell'in çağrısı: Magrath, Hektoen ve Coakley uyumlu. "Küçük yuvarlak hücreli sarkom" ve ikinci çocuğun karın tutulumu yalnızca Magrath'ta; Hektoen ikinci çocuğu kız olarak anar.
- Safari: Magrath 7 Ekim 1961'de yola çıkıldığını, on hafta sürdüğünü, 1954 model bir Ford station wagon'la yaklaşık 57 hastane ve sekiz ülke gezildiğini, 10.000 mil kat edildiğini ve hibelerin 700 sterlin tuttuğunu yazar. Coakley 63 hastane, sekiz yıllık bir Ford ve 400 sterlin yazar ve yıl vermez; LITFL 56 hastane yazar. Tarih ve sayılar çelişiyor; sarı işaret bu yüzden.
- Anket sayısı: Coakley "bin iki yüzden fazla anket" ve Uganda hükümetinden 25 sterlinlik hibe yazar; Magrath "bin broşür" yazar. Hektoen, Burkitt'in iki yüz elli sterlinlik bir hibeyle gezdiğini yazar. Bu para tutarları birbiriyle uyuşmuyor; farklı kalemlere ait olabilirler ama hangisinin hangisi olduğunu çözemedim.
- Kuşak ve iklim: 15 derece, doğu kıyı kuyruğu, 5.000 feet Coakley'den; 60 F, 20 inç, Kano ve Haddow'un görüşü Magrath'tan. Haddow'un özgün makalesini okumadım.
- Önceki betimler: Smith-Elmes 1934, Edington 1956, De Smet 1956, Thijs 1957 yalnızca Magrath'ın atıf listesinde ve metninde adıyla geçiyor; içeriklerini okumadım. Cook ile ilgili ifade historyofmedicine.com kaydından ("yayımlamadı"); yıl vermedim. LITFL'in "tek hastalık olduğunu ilk fark eden" ifadesi tek kaynaklı; "ilk" denmedi.
- Tedavi rakamları: 90 hastada 74 iyi yanıt (yüzde 82), Burchenal'ın 1960 ziyareti ve iki çocuktaki gerileme Magrath'tan; on iki iyileşmiş hasta Coakley'den (Ocak 1966). İki rakam farklı kümelere ait olabilir; birleştirmedim. Radyoterapinin Uganda'da bulunmadığı ve düşük doz kullanıldığı Coakley'den. Doz yazmadım.
- Cancer 1961: O'Conor'un ikinci makalesinin künyesi (14(2):270-283, 1 Mart 1961) bir kayıt sayfasından; Burkitt ve O'Conor'un birinci makalesinin ("I. A clinical syndrome") sayfaları doğrulanmadı.
- EBV: Lancet 1964;1:702-703 künyesi ve Henle'lerin "önemsiz yolcu" yorumu bir Citation Classic metninden (yazarlığı sayfadaki ifadeden çıkardım); Epstein'ın Mart 1961'de Burkitt'in konuşmasını dinlediği Magrath'tan, tek kaynak. Epstein'ın kendi anlatımını okumadım.
- Sıtma ve klorokin: Dalldorf 1964 ve North Mara çalışması yalnızca Magrath'tan; asıl çalışmaları okumadım.
- Türkiye: doğrulanmış bir bağ bulunamadı.
Bir kromozomun küçüklüğü neyi gösterir?
Bugün bir hastalığın haritasına baktık; yarın mikroskobun altındaki tek bir kromozoma. Philadelphia, 1960: lösemi hücrelerinde küçük bir kromozom. Peter Nowell ve David Hungerford'un bulgusunu; adları, yılı ve "ilk" iddialarını yarın doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "Burkitt kanserin virüsle ilişkisini buldu" demekti. Elimdeki kaynaklara göre virüs parçacıklarını Epstein, Achong ve Barr 1964'te gördü; Burkitt'in katkısı bir klinik tabloyu tanımak, onu bir haritaya dökmek ve ilk tedavi yanıtlarını izlemekti. Makalenin kendisini, hasta sayısını, safarinin sayılarını ve hibe tutarlarını tek bir temiz hikâyeye indirmedim; Burkitt'in 1958 makalesinin tam metnini okuyamadım ve PMC kopyalarına erişemedim, bu yüzden Magrath'ı ecancer üzerinden okudum.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children. Br J Surg 1958;46(197):218-223 (künye LITFL'den; Wellcome Collection kaydı Kasım 1958; makale okunmadı).
- Burkitt D, O'Conor GT. Malignant lymphoma in African children. I. A clinical syndrome. Cancer 1961;14 (başlık BMJ 1962 kaynakçasından; sayfalar doğrulanmadı); O'Conor GT. II. A pathological entity. Cancer 1961;14(2):270-283 (kayıt sayfası; metin okunmadı).
- Burkitt D. Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa. BMJ 1962;2(5311):1019-1023 (PMC künye sayfası; tam metin okunmadı).
- Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet 1964;1:702-703 (künye bir Citation Classic metninden; makale okunmadı).
- Magrath I. Denis Burkitt and the African lymphoma. ecancermedicalscience 2009;3:159 (ecancer PDF'si okundu; derleme).
- Coakley D. Denis Burkitt. Trinity College Dublin, Trinity Monday konuşması, 2011 (tcd.ie PDF'si okundu; ikincil).
- LITFL. Denis Burkitt, Medical Eponym Library (okundu; ikincil).
- Hektoen International. Denis Parsons Burkitt, 27 Haziran 2022 (okundu; ikincil).
- Wellcome Collection. Burkitt belgeleri, WTI/DPB/E/1/2 (kayıt sayfası okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel bağlam için; bu yazı için ilgili kısım bu oturumda okunmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 136. günüdür ve 1957-1958'de Denis Burkitt'in çocuklardaki çene tümörünü tanımasını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
