Что показывает на карте опухоль челюсти у ребёнка? Дэнис Беркитт и африканская лимфома (1958)
В этой статье
Что показывает на карте опухоль челюсти у ребёнка? Дэнис Беркитт и африканская лимфома (1958)
Вчера мы шли за подсказкой в лаборатории, на оболочках куриных эмбрионов: сигнал, который выделяют клетки, встретившие вирус, и который готовит их соседей (день 135). Сегодняшняя подсказка лежит не на лабораторном столе, а на карте на стене. В Кампале хирург булавками отмечал, где встречалась опухоль челюстей у детей и где её не видели никогда. Карта не дала ни лекарства, ни причины; она дала вопрос: почему эта опухоль появляется только в определённом поясе, в определённом климате? Саркома кур Роуса (день 97) и папилломавирус кроликов Шоупа (день 106) связали у животных вирус с опухолью. Один из путей поиска подобной связи у человека прошёл через эту карту (подробности в день 140).
Один хирург, двое детей
Дэнис Беркитт был хирургом; он родился 28 февраля 1911 года в Эннискиллене в Северной Ирландии, его жизнь прервалась 23 марта 1993 года в Глостере (статья LITFL). В 1933 году он окончил Тринити-колледж в Дублине, в 1935 году получил медицинский диплом, а с 1948 по 1964 год работал хирургом в больнице Мулаго в Кампале и преподавателем медицинской школы колледжа Макерере.
В 1957 году врач Мулаго Хью Троуэлл попросил его осмотреть ребёнка: пятилетнего мальчика с симметричными отёками по обе стороны верхней и нижней челюсти. Беркитт никогда прежде не видел такой картины (Coakley, 2011). По словам Магрэта, биопсия показала «мелкоклеточную круглоклеточную саркому». Вскоре в Джинджа он увидел второго ребёнка с теми же симметричными отёками челюстей; Магрэт пишет, что у этого ребёнка опухоли были во всех четырёх областях челюстей и ещё в животе.
Здесь нужна оговорка: Беркитт не был первым, кто увидел эту опухоль. В списке литературы у Магрэта есть более ранние описания: Смит и Элмс (1934, Нигерия), Эдингтон (1956, Золотой Берег), Де Смет (1956, Конго) и Тейс (1957, Конго), а запись historyofmedicine.com связывает подробное первое описание с Альбертом Куком, врачом-миссионером, который его не опубликовал. По формулировке LITFL, Беркитт не был первым, кто опубликовал об опухолях челюсти, но первым, кто понял, что это одна болезнь. Я привожу это как утверждение одного источника; слово «первый» не использую.
«A sarcoma involving the jaws in African children»
Статья находится в 46-м томе, выпуск 197, страницы 218-223 (данные LITFL); запись Wellcome Collection указывает дату публикации ноябрь 1958 года, а historyofmedicine.com пишет 1958-1959. По Коакли, Беркитт представил свои наблюдения ещё раньше, в январе 1958 года, Восточноафриканской ассоциации хирургов в Кампале и пока не был уверен в точной природе болезни; слово «саркома» в заголовке, возможно, несёт эту неуверенность (мой вывод). Магрэт пишет, что статья «вызвала мало интереса». Сколько детей оценивали, в источниках указано по-разному: 29, 38 и 41; поэтому числа я не называю (см. заметки по проверке фактов). Саму статью прочитать не удалось.
Вопрос Беркитта теперь касался не столько болезни, сколько её места: видели ли детей с опухолями челюсти только в Мулаго?
Географическая эпидемиология
Нанести на карту, где болезнь часта, редка или отсутствует, значит получить подсказку о её причине (упрощённое определение). Карта не показывает причину; она показывает, от каких условий причина зависит, то есть где искать. Карта Беркитта породила гипотезу; проверка её осталась за другими исследованиями.
Ещё одно различие: Беркитт узнал не «климатическую болезнь», а единую клиническую картину; климат лишь описывал, где эта картина встречается. То, что картина была лимфомой, то есть раком из клеток лимфоидной ткани, установило в 1961 году патологическое исследование О'Коннора.
Карта и автомобиль
По Коакли, Беркитт разослал более тысячи двухсот анкет почти во все государственные и миссионерские больницы Африки и три года накалывал ответы на карту булавками; Магрэт говорит о «примерно тысяче брошюр». Карта показала пояс: примерно по 15 градусов к северу и к югу от экватора, с хвостом вдоль восточного побережья. Выше примерно 5000 футов (около 1500 метров) опухоль не встречалась.
Чтобы проверить карту, Беркитт отправился в путь. По Магрэту, 7 октября 1961 года на Ford station wagon 1954 года, вместе с двумя врачами, работавшими в Уганде, Тедом Уильямсом и Клиффом Нельсоном, он выехал из Кампалы; через десять недель они вернулись, проехав 10 000 миль и посетив больницы в восьми странах. Для этого «опухолевого сафари» число посещённых больниц по разным источникам равно 56, 57 или 63, а потраченная сумма 400 или 700 фунтов стерлингов. Цифры расходятся, и разрешить это я не смог (заметки по проверке фактов). Не расходится только одно: бюджет был очень мал.
Результаты указали на климат. Сначала Беркитт считал границей высоту; Хаддоу из Энтеббе доказывал, что граница это температура: по Магрэту, опухоль встречалась там, где температура не опускалась ниже 60 градусов по Фаренгейту, а годовые осадки составляли не менее 20 дюймов; в засушливых районах вроде Кано её не было. Беркитт опубликовал результаты в 1961 году вместе с О'Коннором в журнале Cancer, а 20 октября 1962 года в British Medical Journal («Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa», BMJ 1962;2(5311):1019-1023).
По позднейшему воспоминанию Нельсона (концептуальное изложение; единственный источник, Коакли), Беркитт старался избежать того, чтобы опухоль называли его именем.
Карта не причина, а лекарство не достаётся всем
Первое предостережение касается причины. Карта наводила на мысль о факторе среды; что это за фактор, по карте прочитать было нельзя. По Магрэту, гипотезу о малярии впервые в печати выдвинул Даллдорф в 1964 году. В районе Норт-Мара в Танзании в 1977-1982 годах детям от 1 до 10 лет раз в две недели давали хлорохин; годовая заболеваемость снизилась с четырёх до менее одного случая на 100 000. В относительных величинах это снижение более чем на три четверти, в абсолютных разница более трёх случаев на 100 000; авторы назвали результат «наводящим, но не окончательным».
Вирусная связь была отдельной нитью. В 1964 году Эпштейн, Ачонг и Барр сообщили о вирусных частицах в культивированных клетках лимфомы Беркитта (Lancet 1964;1:702-703). По комментарию Хенле, большинство вирусологов того времени считало этот вирус «незначительным пассажиром». Позже вирус стал известен как вирус Эпштейна-Барр; полная история в день 140. По Хектоену, вирус обнаруживают почти во всех эндемичных африканских случаях, но лишь в части спорадических. Это наводит на мысль, что один вирус опухоль не объясняет (мой вывод); малярию, вирус и климат обсуждали вместе. Самым простым прочтением карты был переносчик-насекомое или фактор среды (мой вывод); реальная картина оказалась сложнее.
Второе предостережение касается лечения и имеет две стороны. В Уганде не было лучевой терапии. По Магрэту, Джозеф Берченал приехал в Уганду в 1960 году; одна доза метотрексата вызвала у двух детей впечатляющее уменьшение опухоли; затем применили и циклофосфамид. По Коакли, из-за трудностей с анализами крови Беркитт использовал малые дозы (дозы я не привожу). В серии Мулаго из 90 пациентов с опухолями челюсти хорошо ответили 74 (82 процента) (Магрэт): в относительном выражении большинство, в абсолютном 16 детей (18 процентов) ответили плохо. В январе 1966 года на конференции в Кампале Беркитт представил двенадцать излечившихся пациентов (Коакли). «Хороший ответ» и «излечение» не одно и то же; эти две цифры относятся к разным критериям и не складываются.
Остаётся
- Что нанесение на карту того, где болезнь есть и где её нет, делает поиск причины продуктивнее
- Что опухоль челюсти была единой клинической картиной, позже узнанной как лимфома
- Что сочетания лекарств в малых дозах могут дать ответ при детском раке
Отпадает или ограничивается
- Мысль, что «один климатический фактор объясняет опухоль»
- Предположение, что Беркитт был «первым, кто увидел» опухоль
- Ожидание, что карта доказала причину
Путь лимфомы Беркитта: с 1934 по 1964 год. Ось идёт от 1930 до 1970 года. Зелёные отметки это публикации с подтверждёнными выходными данными (статья 1958 года, Cancer 1961, BMJ 1962, Lancet 1964); синие отметки это даты из вторичного источника; жёлтая отметка это сафари, цифры которого расходятся между источниками. События, известные только по году, нарисованы в середине года.
В этой статье я не строил местной связи
По истории лимфомы Беркитта в Турции я не нашёл подтверждённых сведений и ничего не придумывал. Как общий вывод (мой вывод): подлинное наследие этой статьи это не столько лекарство, сколько метод: свести на карте записи разных больниц и посмотреть, где болезнь встречается часто. Тот же метод и сегодня служит для понимания региональных различий внутри страны; но источники этой статьи не дают истории для Турции.
С 1934 года до сегодняшнего дня
Что проверено, что расходится
- Статья 1958 года: Br J Surg 1958;46(197):218-223, по данным LITFL; запись Wellcome Collection (WTI/DPB/E/1/2) указывает месяц публикации ноябрь 1958; запись historyofmedicine.com пишет 1958-1959. Страница Wiley была недоступна; ни статья, ни её резюме не прочитаны.
- Расхождение в числе детей: Магрэт пишет, что Беркитт выявил в Мулаго ещё 29 детей; Хектоен и Коакли пишут, что оценили 41 ребёнка и что у 29 была гистология; Коакли также говорит, что статья охватывала 38 детей. Согласовать это я не смог и числа в тексте не указал.
- Первый случай: пятилетний мальчик, просьба Троуэлла: Магрэт, Хектоен и Коакли согласны. «Мелкоклеточная круглоклеточная саркома» и поражение живота у второго ребёнка есть только у Магрэта; Хектоен описывает второго ребёнка как девочку.
- Сафари: Магрэт пишет выезд 7 октября 1961 года, десять недель, около 57 больниц и восемь стран на Ford station wagon 1954 года, 10 000 миль и гранты в 700 фунтов. Коакли пишет 63 больницы, восьмилетний Ford и 400 фунтов, года не называет; LITFL пишет 56 больниц. Дата и цифры расходятся; поэтому жёлтая отметка.
- Число анкет: Коакли пишет «более тысячи двухсот анкет» и грант в 25 фунтов от правительства Уганды; Магрэт пишет «тысяча брошюр». Хектоен пишет, что Беркитт путешествовал на грант в двести пятьдесят фунтов. Эти суммы не согласуются; они могут относиться к разным статьям, но выяснить, какая к какой, я не смог.
- Пояс и климат: 15 градусов, хвост на восточном побережье и граница 5000 футов по Коакли; 60 F, 20 дюймов, Кано и мнение Хаддоу по Магрэту. Оригинальную статью Хаддоу я не читал.
- Более ранние описания: Смит-Элмс 1934, Эдингтон 1956, Де Смет 1956 и Тейс 1957 названы лишь по имени в списке литературы и тексте Магрэта; их содержание я не читал. Утверждение о Куке взято из записи historyofmedicine.com («не опубликовал»); года я не называл. Формулировка LITFL «первым понял, что это одна болезнь» имеет один источник; «первый» не сказано.
- Цифры лечения: 74 из 90 с хорошим ответом (82 процента), визит Берчинала в 1960 году и уменьшение опухоли у двух детей взяты у Магрэта; двенадцать излечившихся пациентов у Коакли (январь 1966). Две цифры могут относиться к разным группам; я их не объединял. То, что в Уганде не было лучевой терапии и применялись малые дозы, взято у Коакли. Дозы не указаны.
- Cancer 1961: данные второй статьи О'Коннора (14(2):270-283, 1 марта 1961) взяты со страницы записи; страницы первой статьи Беркитта и О'Коннора («I. A clinical syndrome») не подтверждены.
- EBV: данные Lancet 1964;1:702-703 и комментарий Хенле о «незначительном пассажире» взяты из текста Citation Classic (авторство Хенле выведено из формулировки страницы); то, что Эпштейн слушал лекцию Беркитта в марте 1961 года, взято у Магрэта, единственный источник. Собственный рассказ Эпштейна я не читал.
- Малярия и хлорохин: Даллдорф 1964 и исследование Норт-Мара взяты только у Магрэта; оригинальные исследования я не читал.
- Турция: подтверждённой связи не найдено.
Что показывает малый размер хромосомы?
Сегодня мы смотрели на карту болезни; завтра на одну хромосому под микроскопом. Филадельфия, 1960 год: маленькая хромосома в клетках лейкоза. Я расскажу о находке Питера Ноуэлла и Дэвида Хангерфорда, а завтра проверю имена, год и возможные претензии на «первенство».
Примечание автора: Лёгким путём в этой статье было бы сказать: «Беркитт нашёл связь рака с вирусом». По имеющимся у меня источникам, вирусные частицы увидели Эпштейн, Ачонг и Барр в 1964 году; вклад Беркитта в том, что он узнал клиническую картину, нанёс её на карту и проследил первые ответы на лечение. Статью, число пациентов, цифры сафари и суммы грантов я не свёл к одной гладкой истории; полный текст статьи Беркитта 1958 года прочитать не удалось, копии на PMC были недоступны, поэтому Магрэта я читал через ecancer.
Источники и дополнительное чтение
- Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children. Br J Surg 1958;46(197):218-223 (данные LITFL; запись Wellcome Collection указывает ноябрь 1958; статья не прочитана).
- Burkitt D, O'Conor GT. Malignant lymphoma in African children. I. A clinical syndrome. Cancer 1961;14 (название из списка литературы BMJ 1962; страницы не подтверждены); O'Conor GT. II. A pathological entity. Cancer 1961;14(2):270-283 (страница записи; текст не прочитан).
- Burkitt D. Determining the climatic limitations of a children's cancer common in Africa. BMJ 1962;2(5311):1019-1023 (страница данных PMC; полный текст не прочитан).
- Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet 1964;1:702-703 (данные из текста Citation Classic; статья не прочитана).
- Magrath I. Denis Burkitt and the African lymphoma. ecancermedicalscience 2009;3:159 (PDF ecancer прочитан; обзор).
- Coakley D. Denis Burkitt. Trinity College Dublin, лекция Trinity Monday, 2011 (PDF tcd.ie прочитан; вторичный источник).
- LITFL. Denis Burkitt, Medical Eponym Library (прочитано; вторичный источник).
- Hektoen International. Denis Parsons Burkitt, 27 июня 2022 (прочитано; вторичный источник).
- Wellcome Collection. Бумаги Беркитта, WTI/DPB/E/1/2 (страница записи прочитана).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для общего контекста; соответствующая часть в этой сессии не читалась.)
Эта статья является 136-м днём серии «365 дней истории рака» и рассказывает как исторический эпизод о том, как Дэнис Беркитт распознал опухоль челюсти у детей в 1957-1958 годах. Это историко-популярный материал; он не является рекомендацией по диагностике или лечению; дозы лекарств не приводятся. По вопросам, касающимся вашего здоровья, обратитесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник или не прочитанные, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
