О чём говорит крошечная хромосома? Нойэлл, Хангерфорд и филадельфийская хромосома (1960)
В этой статье
О чём говорит крошечная хромосома? Нойэлл, Хангерфорд и филадельфийская хромосома (1960)
Вчера мы смотрели на карту одной болезни (день 136); сегодня смотрим на одну хромосому под микроскопом. В день 98 мы рассказывали о гипотезе Бовери 1914 года: рак мог бы возникать из одной клетки с нарушенными хромосомами, но доказательств не было. Бовери никогда не работал с опухолью. Почти полвека спустя два исследователя в Филадельфии раз за разом видели одну и ту же маленькую хромосому в клетках крови больных лейкозом. Питер Нойэлл через годы напишет в собственном рассказе, что эта находка поддерживала идею Бовери. Но в тот день она не была доказательством причины, а её первое истолкование оказалось неверным.
Число сорок шесть и микроскоп
Считать хромосомы было труднее, чем кажется сегодня. В своей лаборатории в Лунде Джо Хин Тьо и Альберт Леван изучили 261 мазок хромосом из 22 культур лёгкого плода и написали, что были удивлены преобладанием числа 46 (концептуальное изложение); статья была отправлена в Hereditas 26 января 1956 года и вышла в апрельском номере 1956 года (по записи антикварного магазина; саму статью я не читал). Форд и Гамертон в том же году подтвердили 46 в клетках яичка человека. Источники сообщают, что прежде много лет принималось число 48. Чтобы увидеть хромосомы раковой клетки, всё ещё был нужен надёжный метод.
Питер Нойэлл был патологом, пришедшим в 1956 году в преподавательский состав Пенсильванского университета. По его собственному рассказу, он выращивал клетки крови в краткосрочной культуре и перед окраской промывал стёкла водопроводной водой; эта промывка, без его намерения, подействовала как гипотоническая обработка и сделала хромосомы пригодными для подсчёта. Его направили к Дэвиду Хангерфорду, аспиранту в Фокс-Чейз, который занимался хромосомами человека. Пол Мурхед из Института Вистара помог им освоить метод высушивания на воздухе. Фокс-Чейз пишет, что в 1959 году Хангерфорд нашёл «крошечную аномалию» в культивированных клетках крови двух больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ); Нойэлл года не называет.
«Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes»
Статья находится в томе 25, на страницах 85-109 (кафедра патологии Пенсильванского университета и Institute for Cancer Research, Филадельфия). Я прочитал полный текст. Были изучены четыре больных гранулоцитарным лейкозом (трое мужчин, одна женщина) и трое здоровых; у двух больных был ХМЛ, у двух острый лейкоз. Клетки отделяли фитогемагглютинином и культивировали 2-4 дня, в начале деления добавляли колхицин, препараты раздавливали в уксусном орсеине; в каждом случае сосчитано не менее 30 метафаз.
У двух больных ХМЛ, оба мужчины, вместо нормальной Y-хромосомы нашли хромосому «меньше половины самой маленькой аутосомы»: в третьем случае во всех трёх проанализированных клетках, в четвёртом в четырёх из пяти. Авторы полагали, что это либо потеря части Y, либо её обмен с фрагментом аутосомы, говорили о «вероятной» аномалии Y и признавали, что доказать этого не могут и нужны более широкие исследования. В тексте «Филадельфия» встречается только как название города. Значит, первое истолкование было истолкованием Y-хромосомы, а не тем, что мы знаем сегодня.
Соматическое хромосомное изменение
Хромосомное изменение, которое обнаруживается только в опухолевых клетках больного, отсутствует в его нормальных клетках и не передаётся по наследству (упрощённое определение). По вводной статье Корецки в JCI, филадельфийской хромосомы в нормальных белых клетках крови не было. Если одна и та же находка постоянно видна в опухоли, она может поддерживать мысль, что опухоль возникла из одной изменённой клетки (гипотеза Бовери); но сама по себе она не говорит, причина это изменения или следствие.
Имя и вторая группа
В том же году в журнале Science, том 132, страница 1497, вышло краткое сообщение «A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia». По собственному рассказу Нойэлла, это были тезисы без подробностей о больных; сколько больных оно охватывало, в источниках оспаривается (см. примечания к проверке фактов). Серия, в которой у всех семи больных ХМЛ нашли маленькую хромосому, по Нойэллу, вышла в 1961 году в Journal of the National Cancer Institute.
Вскоре ту же хромосому увидела и другая группа. Сообщение Бейки, Корта Брауна и соавторов в Nature датировано 31 декабря 1960 года (Nature 188:1165-1166). Статья Тафа и соавторов вышла 25 февраля 1961 года в Lancet; по Нойэллу, она последовала предложению называть аномальные хромосомы по городу, где они найдены, и назвала эту «филадельфийской хромосомой». Радич же пишет, что имя предложила эдинбургская группа. Приоритета я здесь не утверждаю: по имеющимся у меня источникам, статья Нойэлла и Хангерфорда от июля 1960 года является первой опубликованной находкой (мой вывод; не все источники просмотрены), а эдинбургская группа даёт независимое подтверждение.
Присвоение хромосоме имени города было скорее решением о стандартизации, чем притязанием на владение. Отныне хромосому стали записывать «Ph1».
Не у каждого больного, не объясняет всего, а лекарство само по себе недостаточно
Первый предел: хромосома есть не у каждого больного ХМЛ. Фокс-Чейз и Genetics Unzipped пишут, что она находится у 95 процентов больных; это значит, что примерно у одного из двадцати её нет (вторичные источники). В апреле 1962 года П. Х. Фицджеральд из Данидина сообщил в Nature о двух больных ХМЛ: у 49-летней женщины, не получавшей лечения, Ph1 был в 16 из 27 изученных клеток; у 49-летнего мужчины с повторными диагностическими рентгеновскими снимками и приёмом Myleran в анамнезе его не было ни в одной из 55 изученных клеток. Автор написал, что это похоже на три случая, о которых сообщали Таф и соавторы, и ставит вопрос, является Ph1 первичной причиной или вторичным следствием.
Второй предел — причинность. По Нойэллу, к концу 1960-х большинство исследователей считали хромосомные изменения в опухолях скорее следствием, чем причиной, поскольку никакой другой постоянной аномалии, связанной с типом опухоли, не было. Для филадельфийской хромосомы причинность утвердилась более поздними шагами: в 1973 году Роули показала реципрокную транслокацию между хромосомами 9 и 22 (Nature 243:290-293), в 1980-х появилось слияние BCR-ABL, а в 1990 году — мышиная модель Дейли, Ван Этена и Балтимора (по Радичу). История Роули — в день 155 серии.
Третий предел касается лекарства. Иматиниб, одобренный в 2001 году, нацелен на киназу BCR-ABL (вторичные источники); Фокс-Чейз пишет, что при развитии резистентности был создан ингибитор второго поколения. В пятилетнем наблюдении, опубликованном в New England Journal of Medicine в 2006 году, 553 больных были рандомизированы на иматиниб и 553 на интерферон альфа плюс цитарабин; в группе иматиниба общая выживаемость на 60-м месяце составила 89 процентов, то есть 11 процентов к этому сроку не были в живых, а оценка прогрессирования до ускоренной фазы или бластного криза составила 7 процентов (резюме). Эти цифры показывают картину через 46 лет после находки хромосомы; что иматиниб дал по сравнению с прежним лечением, из этого резюме извлечь нельзя. Стоимости лекарства и доступа к нему в источниках этой статьи нет.
Что осталось
- Что в раке можно найти постоянное соматическое хромосомное изменение
- Что филадельфийская хромосома определяет диагностику и наблюдение при ХМЛ
- Что это изменение (BCR-ABL) позднее стало мишенью лекарства
Что отпало или было ограничено
- Первое истолкование маленькой хромосомы как аномалии Y
- Допущение, что хромосомные изменения в опухолях всегда следствие
- Ожидание, что хромосома есть у каждого больного ХМЛ
Путь филадельфийской хромосомы: с 1956 по 2006 год. Ось идёт от 1950 до 2010 года. Зелёные отметки — публикации с проверенными выходными данными (1960 JNCI, Nature 1960, Lancet 1961, Роули 1973, NEJM 2006); синие отметки — даты из вторичных источников; жёлтая отметка — тезисы в Science, содержание которых в источниках оспаривается. События, известные только по году, нанесены на середину года.
Местной связи в этой статье я не выстраивал
Проверенных сведений о первом применении филадельфийской хромосомы или иматиниба в Турции я не нашёл и ничего не придумывал. Как общий вывод (мой вывод): эта находка объясняет, почему исследование клеток на уровне хромосом и генов сегодня стандарт при диагностике болезни крови; но источники этой статьи не датируют это для Турции.
С 1956 года до сегодняшнего дня
Что проверено, что противоречит друг другу
- Содержание тезисов в Science 1960 года: Нойэлл (JCI 2007) говорит, что это были тезисы без сведений о больных, что первое наблюдение касалось двух больных ХМЛ, а серия из семи вышла в JNCI в 1961 году. Радич (Haematologica 2022) пишет, что в Science описаны семь случаев ХМЛ и что статья JNCI 1960 года охватывала два из этих семи. Genetics Unzipped описывает публикацию в Science как статью примерно в 300 слов, сравнивающую четырёх больных ХМЛ с тремя здоровыми. Эти три описания не совпадают; я следовал собственному рассказу Нойэлла. Саму публикацию в Science я не читал; выходные данные (132:1497) взяты из ссылок Корецки, Радича и Фицджеральда.
- Выражение «причинная связь»: формулировку, которую Genetics Unzipped приписывает публикации в Science, я не использовал, поскольку не смог проверить её по оригинальному тексту.
- JNCI 1960: 25(1):85-109, июль 1960; полный текст прочитан (из PDF-копии; хотя имя файла напоминает публикацию в Science, содержание — статья JNCI). Рассказ Нойэлла в JCI не упоминает статью JNCI 1960 года, а только статью JNCI 1961 года.
- Истолкование Y и хромосома 22: текст JNCI 1960 говорит о «вероятной» аномалии Y; Радич тоже передаёт это как «изменённую Y»; Фокс-Чейз и Нойэлл описывают хромосому как укороченную хромосому 22. Фокс-Чейз пишет, что методы дифференциального окрашивания показали в 1970 году обмен между 22 и 9; статья Роули в Nature относится к 1973 году. Разницу я не смог прояснить.
- Название: Нойэлл пишет, что имя дала статья Тафа и соавторов в Lancet 1961 года на основании предложения комитета по стандартизации хромосом; Радич приписывает имя эдинбургской группе; Корецки и Фокс-Чейз не говорят, кто его дал; Genetics Unzipped пишет, что оно происходит от названия города. Предложение комитета я независимо не проверял. Статья Тафа и соавторов (Lancet 1961;1(7174):411-417) и сообщение Бейки и соавторов в Nature были видны только в списке литературы другой работы; не прочитаны.
- Годы: Фокс-Чейз относит первое наблюдение к 1959 году; Нойэлл года первого наблюдения не называет.
- Тьо и Леван: даты, а также 261 мазок и 22 культуры взяты со страницы антикварного магазина; саму статью я не читал. Выходные данные Форда и Гамертона найти не удалось.
- 95 процентов: из Фокс-Чейз и Genetics Unzipped; вторичные источники. Номер тома статьи Фицджеральда был искажён в отсканированном тексте; том 194, страница 393 выведены из адреса ссылки.
- Иматиниб: одобрение 2001 года и первое исследование на 31 больном в 1998 году приводит только Genetics Unzipped; утверждение того же источника о «98 процентах ремиссии на пятом году» я не использовал, так как оно не согласуется с общей выживаемостью 89 процентов в рандомизированном исследовании Дракера и соавторов на 553 больных. Цифры из NEJM 2006;355(23):2408-2417 взяты только из резюме; общей выживаемости группы сравнения (интерферон плюс цитарабин) в резюме нет.
- Турция: проверенной связи не найдено.
Почему пыль рудника становится адресом одного рака?
Сегодня мы шли по следу хромосомы; завтра пойдём по следу волокна в земле одного района. Горнодобывающая область в Южной Африке, 1960 год: волокно и редкий рак. Я расскажу об исследовании асбеста и мезотелиомы Вагнера и соавторов; имена, год и утверждения о «первом» проверю завтра.
Примечание автора: Лёгким путём для этой статьи было бы написать: «двое исследователей нашли хромосому, показывающую причину рака». Первая статья Нойэлла и Хангерфорда привязала хромосому не к тому месту и сообщила о находке, а не о причине; имя и истинная суть закрепились в других руках. Сами тезисы в Science и серию 1961 года я не читал; опирался на собственный рассказ Нойэлла, полный текст статьи JNCI 1960 года и вторичные источники. Противоречия о числе больных и происхождении названия я не сглаживал в одну гладкую историю.
Источники и дополнительное чтение
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (полный текст прочитан).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (выходные данные из списков литературы других работ; текст не прочитан).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (из списка литературы; не прочитано).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (из списка литературы; не прочитано).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (отсканированный текст прочитан; номер тома выведен из адреса ссылки).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (вводная статья; страница PMC прочитана).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (страница PMC прочитана).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (название и выходные данные из списков литературы; не прочитано).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (прочитано только резюме).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (название по памяти; подробности со страницы антикварного магазина; статья не прочитана).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (краткая история филадельфийской хромосомы; прочитано, вторичный источник).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (страница истории учреждения); Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome; Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 октября 2020 (прочитано; вторичные источники).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для общего контекста; соответствующая часть для этой статьи в этой сессии не читалась.)
Эта статья — день 137 серии «365 дней истории рака»; она рассказывает как об историческом событии о том, как Нойэлл и Хангерфорд в 1959-1961 годах распознали маленькую хромосому. Это историко-популярный материал; он не является рекомендацией по диагностике или лечению; дозы лекарств не приводятся. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; подробности, опирающиеся только на вторичные источники или не прочитанные, отмечены в примечаниях к проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
