ماذا يكشف صبغي صغير؟ نويل وهانغرفورد وصبغي فيلادلفيا (1960)
في هذا المقال
ماذا يكشف صبغي صغير؟ نويل وهانغرفورد وصبغي فيلادلفيا (1960)
نظرنا أمس إلى خريطة مرض (اليوم 136)؛ ونحدّق اليوم في صبغي واحد تحت المجهر. في اليوم 98 رويْنا فرضية بوفيري عام 1914: قد ينشأ السرطان من خلية واحدة اختلّت صبغياتها، لكن لم يكن هناك دليل. لم يعمل بوفيري قط على ورم. وبعد نحو نصف قرن رأى باحثان في فيلادلفيا الصبغي الصغير نفسه مرة بعد مرة في خلايا دم مرضى ابيضاض الدم. وسيكتب بيتر نويل بعد سنوات في روايته الخاصة أن هذه النتيجة كانت تدعم فكرة بوفيري. لكنها لم تكن في ذلك اليوم دليلًا على سبب، وجاء تفسيرها الأول خاطئًا.
الرقم ستة وأربعون ومجهر
كان عدّ الصبغيات أصعب مما يبدو اليوم. فحص جو هين تيو وألبرت ليفان في مختبرهما في لوند 261 لطاخة صبغية من 22 مزرعة لرئة جنين، وكتبا أنهما فوجئا بغلبة العدد 46 (تلخيص مفاهيمي)؛ أُرسلت الورقة إلى Hereditas في 26 يناير 1956 وصدرت في عدد أبريل 1956 (من سجلّ أحد باعة الكتب القديمة؛ لم أقرأ الورقة الأصلية). وأكّد فورد وهامرتون في العام نفسه العدد 46 في خلايا خصية بشرية. وتقول المصادر إن العدد 48 كان مقبولًا قبل ذلك سنوات طويلة. ومع ذلك كانت رؤية صبغيات خلية سرطانية ما تزال تحتاج إلى طريقة موثوقة.
كان بيتر نويل اختصاصيّ تشريح مرضي انضمّ عام 1956 إلى هيئة التدريس في جامعة بنسلفانيا. وبحسب روايته، كان ينمّي خلايا الدم في مزرعة قصيرة الأمد ويشطف الشرائح بماء الصنبور قبل التلوين؛ وقد عمل هذا الشطف، من دون قصد منه، مثل معالجة ناقصة التوتر فجعل الصبغيات قابلة للعدّ. وجُهّ إلى ديفيد هانغرفورد، طالب الدكتوراه في Fox Chase الذي يعمل على صبغيات الإنسان. وساعدهما بول مورهيد من معهد ويستار على اعتماد طريقة التجفيف بالهواء. وتكتب Fox Chase أن هانغرفورد وجد عام 1959 «شذوذًا ضئيلًا» في خلايا الدم المزروعة لمريضين مصابين بابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML)؛ ولا يذكر نويل سنة.
«Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes»
الورقة في المجلد 25، الصفحات 85-109 (قسم علم الأمراض في جامعة بنسلفانيا و Institute for Cancer Research، فيلادلفيا). قرأت النص الكامل. دُرس أربعة مرضى بابيضاض الدم الحبيبي (ثلاثة رجال وامرأة) وثلاثة أشخاص أصحّاء؛ كان لدى اثنين من المرضى CML ولدى اثنين ابيضاض حاد. فُصلت الخلايا بالفيتوهيماغلوتينين ونُمّيت من يومين إلى أربعة أيام، وأُضيف الكولشيسين في بداية الانقسام، وسُحقت الشرائح في الأورسئين الخلّي؛ وعُدّت في كل حالة 30 صفيحة استوائية على الأقل.
في مريضَي CML، وكلاهما رجل، وُجد بدل الصبغي Y الطبيعي صبغي «أصغر من نصف أصغر صبغي جسدي»: في الحالة الثالثة في الخلايا الثلاث كلها التي حُلّلت، وفي الرابعة في أربع من خمس. رأى المؤلفون أن ذلك ناتج إما عن فقدان جزء من Y أو عن تبادله مع قطعة من صبغي جسدي، وتحدثوا عن «احتمال» شذوذ في Y، وأقرّوا بأنهم لا يستطيعون إثباته وبأن دراسات أوسع لازمة. وفي النص ترد «فيلادلفيا» اسمَ مدينة فقط. فالتفسير الأول كان تفسير صبغي Y، لا ما نعرفه اليوم.
تغيّر صبغي جسدي
تغيّر صبغي يوجد في الخلايا الورمية للمريض وحدها، ولا يوجد في خلاياه الطبيعية، ولم يُورَّث (تعريف مبسّط). وبحسب المقال التمهيدي لكوريتسكي في JCI لم يكن صبغي فيلادلفيا موجودًا في الكريات البيض الطبيعية. وإذا رُئي الاكتشاف نفسه باطّراد في ورم فقد يدعم فكرة أن الورم نشأ من خلية واحدة متغيرة (فرضية بوفيري)؛ لكنه وحده لا يقول إن التغيّر سبب أم نتيجة.
اسم ومجموعة ثانية
في العام نفسه صدر في مجلة Science، المجلد 132، الصفحة 1497، تقرير قصير بعنوان «A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia». وبحسب رواية نويل نفسه كان ملخصًا ولا يعطي تفاصيل المرضى؛ وعدد المرضى الذين شملهم موضع خلاف بين المصادر (انظر ملاحظات التحقق). أما السلسلة التي وُجد فيها الصبغي الصغير لدى جميع المرضى السبعة المصابين بـ CML فنُشرت، بحسب نويل، عام 1961 في Journal of the National Cancer Institute.
وعلى التوالي رأت مجموعة أخرى الصبغي نفسه. تاريخ تقرير بيكي وكورت براون وزملائهما في Nature هو 31 ديسمبر 1960 (Nature 188:1165-1166). وصدرت ورقة تاف وزملائه في Lancet في 25 فبراير 1961؛ وبحسب نويل جاءت وفق اقتراح بأن تُسمّى الصبغيات الشاذة باسم المدينة التي اكتُشفت فيها، وسمّت هذا الصبغي «صبغي فيلادلفيا». غير أن رادتش يكتب أن مجموعة إدنبرة هي التي اقترحت الاسم. لا أدّعي هنا أسبقية: وفق المصادر التي بين يدي فإن ورقة نويل وهانغرفورد في يوليو 1960 هي أول نتيجة منشورة (استنتاجي أنا؛ لم أراجع كل شيء)، ومجموعة إدنبرة تأكيد مستقل.
وكانت تسمية الصبغي باسم المدينة قرار توحيد معياري أكثر منها ادّعاء ملكية لهذا الاكتشاف. ومنذ ذلك الحين كُتب الصبغي «Ph1».
ليس في كل مريض، ولا يفسّر كل شيء، والدواء وحده لا يكفي
الحدّ الأول: الصبغي ليس موجودًا في كل مريض CML. تكتب Fox Chase و Genetics Unzipped أنه يوجد في 95 في المئة من المرضى؛ أي إنه غائب عن واحد من كل عشرين تقريبًا (مصادر ثانوية). وفي أبريل 1962 أبلغ ب. هـ. فيتزجيرالد من دنيدن في Nature عن مريضَي CML: في امرأة عمرها 49 عامًا لم تتلقَّ علاجًا كان Ph1 موجودًا في 16 من 27 خلية فُحصت؛ وفي رجل عمره 49 عامًا له سوابق تصوير شعاعي تشخيصي متكرر وMyleran لم يكن موجودًا في أيٍّ من 55 خلية فُحصت. وكتب المؤلف أن ذلك يشبه الحالات الثلاث التي أبلغ عنها تاف وزملاؤه، وأنه يفتح السؤال: هل Ph1 سبب أولي أم نتيجة ثانوية؟
الحدّ الثاني هو السببية. وبحسب نويل، كان معظم الباحثين في أواخر الستينيات يرون أن التغيّرات الصبغية في الأورام نتيجة على الأرجح لا سبب، إذ لم يرتبط شذوذ مطّرد آخر بنوع من الأورام. وفي صبغي فيلادلفيا ترسّخت السببية بخطوات لاحقة: في 1973 بيّنت رولي انتقالًا متبادلًا بين الصبغيين 9 و22 (Nature 243:290-293)، وفي الثمانينيات اندماج BCR-ABL، وفي 1990 نموذج الفأر لدايلي وفان إتن وبالتيمور (بحسب رادتش). وقصة رولي في اليوم 155 من السلسلة.
الحدّ الثالث يخصّ الدواء. الإيماتينيب، الذي أُقرّ عام 2001، يستهدف كيناز BCR-ABL (مصادر ثانوية)؛ وتكتب Fox Chase أنه حين نشأت المقاومة صُمّم مثبّط من الجيل الثاني. وفي المتابعة الخمسية المنشورة في New England Journal of Medicine عام 2006 وُزّع 553 مريضًا عشوائيًا على الإيماتينيب و553 على إنترفيرون ألفا مع سيتارابين؛ وفي ذراع الإيماتينيب كان البقاء الكلي عند الشهر الستين 89 في المئة، أي إن 11 في المئة لم يكونوا على قيد الحياة في تلك النقطة، وكان التقدير للتطور إلى الطور المتسارع أو الأزمة الأرومية 7 في المئة (الملخص). تُظهر هذه الأرقام صورة بعد 46 عامًا من العثور على الصبغي؛ أما ما أضافه الإيماتينيب قياسًا إلى العلاجات السابقة فلا يُستخلص من هذا الملخص. وتكلفة الدواء وإتاحته ليستا في مصادر هذا النص.
ما بقي
- أنه يمكن العثور في سرطان ما على تغيّر صبغي جسدي مطّرد
- أن صبغي فيلادلفيا حاسم في تشخيص CML ومتابعته
- أن هذا التغيّر (BCR-ABL) صار لاحقًا هدفًا لدواء
ما سقط أو حُدّ
- التفسير الأول بأن الصبغي الصغير شذوذ في Y
- افتراض أن التغيّرات الصبغية في الأورام نتيجة دائمًا
- توقّع أن يحمل كل مريض CML هذا الصبغي
مسار صبغي فيلادلفيا: من 1956 إلى 2006. يمتد المحور من 1950 إلى 2010. العلامات الخضراء منشورات تحقّقتُ من بياناتها الببليوغرافية (1960 JNCI، Nature 1960، Lancet 1961، رولي 1973، NEJM 2006)؛ العلامات الزرقاء تواريخ مأخوذة من مصادر ثانوية؛ والعلامة الكهرمانية ملخص Science الذي يختلف محتواه بين المصادر. الأحداث المعروفة بسنتها فقط مرسومة في منتصف السنة.
لم أقم في هذا النص رابطًا محليًا
لم أجد معلومة موثّقة عن أول استخدام لصبغي فيلادلفيا أو الإيماتينيب في تركيا، ولم أختلق شيئًا. وبوصفه استنتاجًا عامًا (استنتاجي أنا) فإن هذا الاكتشاف يفسّر لماذا صار فحص الخلايا على مستوى الصبغيات والجينات معيارًا اليوم في تشخيص مرض دموي؛ لكن مصادر هذا النص لا تؤرّخ ذلك لتركيا.
من 1956 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما يتعارض
- محتوى ملخص Science لعام 1960: يقول نويل (JCI 2007) إنه كان ملخصًا بلا تفاصيل عن المرضى، وإن الملاحظة الأولى كانت في مريضَي CML، وإن السلسلة المكوّنة من سبعة نُشرت في JNCI عام 1961. ويكتب رادتش (Haematologica 2022) أن نص Science يصف سبع حالات CML وأن ورقة JNCI لعام 1960 شملت اثنتين من هذه السبع. ويصف Genetics Unzipped نص Science بأنه مقال من نحو 300 كلمة يقارن أربعة مرضى CML بثلاثة أصحّاء. هذه الروايات الثلاث لا تتفق؛ واتبعتُ رواية نويل نفسه. لم أقرأ نص Science ذاته؛ وبياناته (132:1497) من استشهادات كوريتسكي ورادتش وفيتزجيرالد.
- عبارة «علاقة سببية»: لم أستخدم الصياغة التي ينسبها Genetics Unzipped إلى نص Science لأنني لم أستطع التحقق منها في النص الأصلي.
- JNCI 1960: 25(1):85-109، يوليو 1960؛ قُرئ النص الكامل (من نسخة PDF؛ ورغم أن اسم الملف يوحي بنص Science فإن محتواه ورقة JNCI). ولا تذكر رواية نويل في JCI ورقة JNCI لعام 1960، بل ورقة JNCI لعام 1961 فقط.
- تفسير Y والصبغي 22: يقول نص JNCI لعام 1960 «احتمالًا» شذوذ في Y؛ ويرويه رادتش كذلك «Y متغيّرًا»؛ أما Fox Chase ونويل فيصفان الصبغي بأنه صبغي 22 مبتور. وتكتب Fox Chase أن تقنيات التحزيم أظهرت عام 1970 تبادلًا بين 22 و9؛ وورقة رولي في Nature تعود إلى 1973. لم أستطع حسم الفارق.
- التسمية: يكتب نويل أن ورقة تاف وزملائه في Lancet عام 1961 أعطت الاسم استنادًا إلى اقتراح لجنة لتوحيد معايير الصبغيات؛ وينسب رادتش الاسم إلى مجموعة إدنبرة؛ ولا يقول كوريتسكي ولا Fox Chase من أعطاه؛ ويقول Genetics Unzipped إنه من اسم المدينة. لم أتحقق من اقتراح اللجنة بصورة مستقلة. وورقة تاف وزملائه (Lancet 1961;1(7174):411-417) وتقرير بيكي وزملائه في Nature رُئيتا في قائمة مراجع ورقة أخرى فقط؛ ولم تُقرآ.
- السنوات: تربط Fox Chase الملاحظة الأولى بعام 1959؛ ولا يذكر نويل سنة للملاحظة الأولى.
- تيو وليفان: التواريخ ومعلومة 261 لطاخة و22 مزرعة من صفحة أحد باعة الكتب القديمة؛ لم أقرأ الورقة الأصلية. ولم أجد بيانات فورد وهامرتون.
- 95 في المئة: من Fox Chase و Genetics Unzipped؛ ثانوي. كان رقم مجلد ورقة فيتزجيرالد مشوّهًا في النص الممسوح؛ واستُنتج المجلد 194 والصفحة 393 من عنوان الرابط.
- الإيماتينيب: الإقرار عام 2001 والتجربة الأولى على 31 مريضًا عام 1998 يذكرهما Genetics Unzipped وحده؛ ولم أستخدم عبارة المصدر نفسه «هدأة بنسبة 98 في المئة في السنة الخامسة» لأنها لا تتفق مع البقاء الكلي 89 في المئة في دراسة دروكر وزملائه العشوائية على 553 مريضًا. وأرقام NEJM 2006;355(23):2408-2417 من الملخص فقط؛ ولا يعطي الملخص البقاء الكلي لذراع المقارنة (إنترفيرون مع سيتارابين).
- تركيا: لم يُعثر على رابط موثّق.
لماذا يصير غبار منجم عنوانًا لسرطان؟
تتبّعنا اليوم صبغيًا؛ وغدًا نتتبّع ليفة في تراب منطقة. منطقة تعدين في جنوب أفريقيا، 1960: ليفة وسرطان نادر. سأروي دراسة الأسبستوس والورم المتوسط لواغنر وزملائه؛ وسأتحقق غدًا من الأسماء والسنة ومزاعم «الأول».
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذا النص أن أكتب «اكتشف باحثان الصبغي الذي يدل على سبب السرطان». أما ورقة نويل وهانغرفورد الأولى فقد ربطت الصبغي بمكان خاطئ وأبلغت عن نتيجة لا عن سبب؛ واستقر اسمه وهويته الحقيقية في أيدٍ أخرى. لم أقرأ ملخص Science نفسه ولا سلسلة 1961؛ واعتمدتُ على رواية نويل نفسه والنص الكامل لورقة JNCI لعام 1960 والمصادر الثانوية. ولم أسوِّ التناقضات في عدد المرضى وأصل الاسم في قصة واحدة ملساء.
المصادر وقراءات إضافية
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (قُرئ النص الكامل).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (البيانات من قوائم مراجع أوراق أخرى؛ لم يُقرأ النص).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (من قائمة مراجع؛ لم يُقرأ).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (من قائمة مراجع؛ لم يُقرأ).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (قُرئ النص الممسوح؛ واستُنتج رقم المجلد من عنوان الرابط).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (مقال تمهيدي؛ قُرئت صفحة PMC).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (قُرئت صفحة PMC).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (العنوان والبيانات من قوائم مراجع؛ لم يُقرأ).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (قُرئ الملخص فقط).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (العنوان من الذاكرة؛ التفاصيل من صفحة كتب قديمة؛ لم تُقرأ الورقة).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (تاريخ موجز لصبغي فيلادلفيا؛ قُرئ، ثانوي).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (صفحة تاريخ المؤسسة)؛ Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome؛ Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 October 2020 (قُرئت؛ ثانوية).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (للسياق العام؛ لم يُقرأ الجزء المعني لهذا النص في هذه الجلسة.)
هذا النص هو اليوم 137 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان»، ويروي بوصفه حدثًا تاريخيًا كيف تعرّف نويل وهانغرفورد على صبغي صغير في 1959-1961. المحتوى تاريخي شعبي؛ وليس توصية تشخيصية أو علاجية؛ ولم تُذكر جرعات أدوية. استشر طبيبك في القرارات المتعلقة بصحتك. جرى التحقق من المصادر؛ والتفاصيل التي تقوم على مصدر ثانوي فقط أو لم تُقرأ مبيّنة في ملاحظات التحقق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
