Ce arată un cromozom minuscul? Nowell, Hungerford și cromozomul Philadelphia (1960)
În acest articol
Ce arată un cromozom minuscul? Nowell, Hungerford și cromozomul Philadelphia (1960)
Ieri ne-am uitat la harta unei boli (ziua 136); astăzi ne uităm la un singur cromozom sub microscop. În ziua 98 am descris ipoteza lui Boveri din 1914: cancerul ar putea porni dintr-o singură celulă cu cromozomi dereglați, dar nu exista nicio dovadă. Boveri nu a lucrat niciodată cu o tumoră. Aproape o jumătate de secol mai târziu, doi cercetători din Philadelphia au văzut din nou și din nou același cromozom mic în celulele din sângele bolnavilor de leucemie. Peter Nowell avea să scrie, ani mai târziu, în propria relatare, că descoperirea susținea ideea lui Boveri. Dar în acea zi ea nu era o dovadă a unei cauze, iar prima ei interpretare a fost greșită.
Numărul patruzeci și șase și un microscop
Numărarea cromozomilor era mai grea decât pare azi. În laboratorul lor din Lund, Joe Hin Tjio și Albert Levan au examinat 261 de întinsuri de cromozomi din 22 de culturi de plămân fetal și au scris că au fost surprinși să vadă predominând numărul 46 (rezumat conceptual); lucrarea a fost trimisă la Hereditas la 26 ianuarie 1956 și a apărut în numărul din aprilie 1956 (după fișa unui anticariat; lucrarea originală nu am citit-o). Ford și Hamerton au confirmat în același an 46 în celule testiculare umane. Sursele spun că, mulți ani înainte, fusese acceptat 48. Pentru a vedea cromozomii unei celule canceroase mai era însă nevoie de o metodă sigură.
Peter Nowell era un patolog venit în 1956 în corpul didactic al Universității din Pennsylvania. După propria relatare, cultiva celule sanguine în cultură de scurtă durată și clătea lamele cu apă de la robinet înainte de colorare; această clătire a acționat, fără ca el să o fi urmărit, ca un tratament hipotonic și a făcut cromozomii numărabili. A fost îndrumat către David Hungerford, student la doctorat la Fox Chase, care lucra la cromozomii umani. Paul Moorhead de la Institutul Wistar i-a ajutat să adopte metoda uscării la aer. Fox Chase scrie că în 1959 Hungerford a găsit o „anomalie minusculă” în celulele sanguine cultivate ale doi bolnavi cu leucemie mieloidă cronică (LMC); Nowell nu dă niciun an.
„Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes”
Lucrarea se află în volumul 25, paginile 85-109 (Departamentul de Patologie al Universității din Pennsylvania și Institute for Cancer Research, Philadelphia). Am citit textul integral. Au fost studiați patru bolnavi cu leucemie granulocitară (trei bărbați, o femeie) și trei persoane sănătoase; doi dintre bolnavi aveau LMC, doi leucemie acută. Celulele au fost separate cu fitohemaglutinină și cultivate 2-4 zile, la începutul diviziunii s-a adăugat colchicină, preparatele au fost strivite în orceină acetică; în fiecare caz s-au numărat cel puțin 30 de metafaze.
La cei doi bolnavi cu LMC, ambii bărbați, în locul cromozomului Y normal s-a găsit un cromozom „mai mic decât jumătate din cel mai mic autozom”: în cazul al treilea în toate cele trei celule analizate, în al patrulea în patru din cinci. Autorii au crezut că aceasta se datora fie pierderii unei părți din Y, fie schimbului lui cu un fragment de autozom, au vorbit de „probabil” o anomalie a lui Y și au recunoscut că nu o pot dovedi și că sunt necesare studii mai ample. În text, „Philadelphia” apare doar ca nume de oraș. Prima interpretare a fost deci una de cromozom Y, nu cea pe care o cunoaștem azi.
Modificare cromozomială somatică
O modificare cromozomială găsită doar în celulele tumorale ale unui bolnav, absentă din celulele lui normale și nemoștenită (definiție simplificată). Potrivit articolului introductiv al lui Koretzky din JCI, cromozomul Philadelphia nu se găsea în celulele albe normale. Dacă aceeași constatare apare constant într-o tumoră, ea poate susține ideea că tumora a pornit dintr-o singură celulă modificată (ipoteza lui Boveri); dar singură nu spune dacă modificarea este cauză sau consecință.
Un nume și un al doilea grup
În același an a apărut în Science, volumul 132, pagina 1497, o scurtă comunicare intitulată „A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia”. După propria relatare a lui Nowell, era un rezumat și nu dădea detalii despre bolnavi; câți bolnavi cuprindea este contestat între surse (vezi notele de verificare a faptelor). Seria în care toți cei șapte bolnavi cu LMC purtau cromozomul mic a fost publicată, potrivit lui Nowell, în 1961 în Journal of the National Cancer Institute.
La scurt timp, un alt grup a văzut același cromozom. Comunicarea lui Baikie, Court Brown și colaboratorilor din Nature este datată 31 decembrie 1960 (Nature 188:1165-1166). Lucrarea lui Tough și a colaboratorilor a apărut la 25 februarie 1961 în Lancet; potrivit lui Nowell, ea a urmat o propunere ca cromozomii anormali să fie numiți după orașul unde au fost găsiți și l-a numit „cromozomul Philadelphia”. Radich scrie însă că numele l-a propus grupul de la Edinburgh. Nu susțin aici nicio prioritate: din sursele pe care le am, lucrarea lui Nowell și Hungerford din iulie 1960 este prima constatare publicată (concluzia mea; nu le-am parcurs pe toate), iar grupul de la Edinburgh este o confirmare independentă.
Numirea cromozomului după oraș a fost mai puțin o revendicare a proprietății și mai mult o decizie de standardizare. De atunci cromozomul s-a scris „Ph1”.
Nu la fiecare bolnav, nu explică totul, iar un medicament singur nu ajunge
Prima limită: cromozomul nu se găsește la fiecare bolnav cu LMC. Fox Chase și Genetics Unzipped scriu că se găsește la 95 la sută dintre bolnavi, adică lipsește cam la unul din douăzeci (surse secundare). În aprilie 1962, P. H. Fitzgerald din Dunedin a raportat în Nature doi bolnavi cu LMC: la o femeie de 49 de ani, netratată, Ph1 era prezent în 16 din 27 de celule examinate; la un bărbat de 49 de ani, cu antecedente de radiografii diagnostice repetate și Myleran, nu era prezent în niciuna din cele 55 de celule examinate. Autorul a scris că aceasta seamănă cu cele trei cazuri raportate de Tough și colaboratorii și deschide întrebarea dacă Ph1 este o cauză primară sau o consecință secundară.
A doua limită este cauzalitatea. Potrivit lui Nowell, spre sfârșitul anilor 1960 majoritatea cercetătorilor credeau că modificările cromozomiale din tumori sunt probabil consecință, nu cauză, deoarece nicio altă anomalie constantă nu fusese legată de un tip de tumoră. Pentru cromozomul Philadelphia, cauzalitatea s-a conturat prin pașii de mai târziu: în 1973 demonstrația lui Rowley a unei translocații reciproce între cromozomii 9 și 22 (Nature 243:290-293), în anii 1980 fuziunea BCR-ABL și în 1990 modelul pe șoarece al lui Daley, Van Etten și Baltimore (după Radich). Povestea lui Rowley se află în ziua 155 a seriei.
A treia limită privește medicamentul. Imatinibul, aprobat în 2001, țintește kinaza BCR-ABL (surse secundare); Fox Chase scrie că, atunci când a apărut rezistența, a fost conceput un inhibitor de a doua generație. În urmărirea la cinci ani publicată în New England Journal of Medicine în 2006, 553 de bolnavi fuseseră randomizați la imatinib și 553 la interferon alfa plus citarabină; în brațul cu imatinib, supraviețuirea globală la 60 de luni a fost de 89 la sută, adică 11 la sută nu mai erau în viață în acel moment, iar progresia estimată spre faza accelerată sau criza blastică a fost de 7 la sută (rezumat). Aceste cifre arată un tablou la 46 de ani după găsirea cromozomului; ce a câștigat imatinibul față de tratamentele anterioare nu se poate citi din acest rezumat. Costul medicamentului și accesul la el nu se află în sursele acestui articol.
Ce rămâne
- Că într-un cancer se poate găsi o modificare cromozomială somatică constantă
- Că cromozomul Philadelphia este determinant în diagnosticul și monitorizarea LMC
- Că această modificare (BCR-ABL) a devenit mai târziu ținta unui medicament
Ce a căzut sau a fost limitat
- Prima interpretare, că cromozomul mic ar fi o anomalie a lui Y
- Presupunerea că modificările cromozomiale din tumori sunt întotdeauna consecințe
- Așteptarea ca fiecare bolnav cu LMC să poarte cromozomul
Drumul cromozomului Philadelphia: din 1956 în 2006. Axa merge de la 1950 la 2010. Semnele verzi sunt publicații cu referințe verificate (1960 JNCI, Nature 1960, Lancet 1961, Rowley 1973, NEJM 2006); semnele albastre sunt date luate din surse secundare; semnul galben este rezumatul din Science, al cărui conținut este contestat între surse. Evenimentele cunoscute doar după an sunt desenate la mijlocul anului.
În acest articol nu am stabilit o legătură locală
Nu am găsit nicio informație verificată despre prima utilizare a cromozomului Philadelphia sau a imatinibului în Turcia și nu am inventat nimic. Ca deducție generală (deducția mea), această descoperire explică de ce examinarea celulelor la nivel de cromozomi și gene este azi standard în diagnosticul unei boli de sânge; sursele acestui articol nu datează însă acest lucru pentru Turcia.
Din 1956 până azi
Ce s-a verificat, ce se contrazice
- Conținutul rezumatului din Science, 1960: Nowell (JCI 2007) spune că a fost un rezumat fără detalii despre bolnavi, că prima observație privea doi bolnavi cu LMC și că seria de șapte a apărut în JNCI în 1961. Radich (Haematologica 2022) scrie că textul din Science descrie șapte cazuri de LMC și că lucrarea JNCI din 1960 cuprindea două din aceste șapte. Genetics Unzipped descrie textul din Science ca un articol de circa 300 de cuvinte, care compară patru bolnavi cu LMC cu trei persoane sănătoase. Aceste trei relatări nu se potrivesc; eu am urmat relatarea proprie a lui Nowell. Textul din Science nu l-am citit; referința (132:1497) provine din citările lui Koretzky, Radich și Fitzgerald.
- Expresia „relație cauzală”: Formularea pe care Genetics Unzipped o atribuie textului din Science nu am folosit-o, fiindcă nu am putut-o verifica în textul original.
- JNCI 1960: 25(1):85-109, iulie 1960; text integral citit (dintr-o copie PDF; deși numele fișierului sugerează textul din Science, conținutul este lucrarea JNCI). Relatarea lui Nowell din JCI nu pomenește lucrarea JNCI din 1960, ci doar pe cea din 1961.
- Interpretarea Y și cromozomul 22: Textul JNCI din 1960 spune „probabil” o anomalie a lui Y; și Radich o redă ca „Y modificat”; Fox Chase și Nowell descriu cromozomul ca un cromozom 22 scurtat. Fox Chase scrie că tehnicile de bandare au arătat în 1970 un schimb între 22 și 9; lucrarea lui Rowley din Nature este din 1973. Diferența nu am putut-o lămuri.
- Denumirea: Nowell scrie că lucrarea din Lancet 1961 a lui Tough și col. a dat numele, pe baza propunerii unui comitet de standardizare a cromozomilor; Radich atribuie numele grupului de la Edinburgh; Koretzky și Fox Chase nu spun cine l-a dat; Genetics Unzipped spune că vine de la numele orașului. Propunerea comitetului nu am verificat-o independent. Lucrarea lui Tough și col. (Lancet 1961;1(7174):411-417) și comunicarea din Nature a lui Baikie și col. au fost văzute doar în lista de referințe a altei lucrări; nu au fost citite.
- Anii: Fox Chase plasează prima observație în 1959; Nowell nu dă un an pentru prima observație.
- Tjio și Levan: datele, precum și cele 261 de întinsuri și 22 de culturi provin de pe pagina unui anticariat; lucrarea originală nu am citit-o. Referința pentru Ford și Hamerton nu am găsit-o.
- 95 la sută: de la Fox Chase și Genetics Unzipped; secundar. Numărul volumului lucrării lui Fitzgerald era deformat în textul scanat; volumul 194, pagina 393 au fost deduse din adresa legăturii.
- Imatinib: aprobarea din 2001 și primul studiu cu 31 de bolnavi din 1998 le spune doar Genetics Unzipped; afirmația aceleiași surse „98 la sută remisiune la cinci ani” nu am folosit-o, fiindcă nu se potrivește cu supraviețuirea globală de 89 la sută din studiul randomizat cu 553 de bolnavi al lui Druker și col. Cifrele din NEJM 2006;355(23):2408-2417 sunt doar din rezumat; rezumatul nu dă supraviețuirea globală a brațului de comparație (interferon plus citarabină).
- Turcia: nu s-a găsit nicio legătură verificată.
De ce devine praful unei mine adresa unui cancer?
Astăzi am urmărit un cromozom; mâine, o fibră din pământul unei regiuni. O zonă minieră din Africa de Sud, 1960: o fibră și un cancer rar. Voi povesti studiul despre azbest și mezoteliom al lui Wagner și colaboratorilor; numele, anul și afirmațiile despre „primul” le verific mâine.
Nota autorului: Calea ușoară pentru acest articol ar fi fost: „doi cercetători au găsit cromozomul care arată cauza cancerului”. Prima lucrare a lui Nowell și Hungerford a legat cromozomul de locul greșit și a raportat o constatare, nu o cauză; numele și adevărata lui identitate s-au fixat în alte mâini. Rezumatul din Science în sine și seria din 1961 nu le-am citit; m-am sprijinit pe relatarea proprie a lui Nowell, pe textul integral al lucrării JNCI din 1960 și pe surse secundare. Contradicțiile privind numărul bolnavilor și originea numelui nu le-am netezit într-o poveste lină.
Surse și lecturi suplimentare
- Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25(1):85-109 (text integral citit).
- Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497 (referință din listele altor lucrări; textul nu a fost citit).
- Baikie AG, Court Brown WM, Buckton KE, Harnden DG, Jacobs PA, Tough IM. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia. Nature 1960;188:1165-1166 (dintr-o listă de referințe; necitit).
- Tough IM, Court Brown WM, Baikie AG, et al. Cytogenetic studies in chronic myeloid leukaemia and acute leukaemia associated with mongolism. Lancet 1961;1(7174):411-417 (dintr-o listă de referințe; necitit).
- Fitzgerald PH. Chromosomes of two cases of human chronic myeloid leukaemia. Nature 1962;194:393 (text scanat citit; numărul volumului dedus din adresa legăturii).
- Koretzky GA. The legacy of the Philadelphia chromosome. J Clin Invest 2007;117(8):2030-2032 (articol introductiv; pagina PMC citită).
- Nowell PC. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007;117(8):2033-2035 (pagina PMC citită).
- Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243(5405):290-293 (titlu și referință din liste de referințe; necitit).
- Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355(23):2408-2417 (citit doar rezumatul).
- Tjio JH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6 (titlul din memorie; detaliile de pe o pagină de anticariat; lucrarea necitită).
- Radich J. Haematologica 2022;107(3):566-567 (scurtă istorie a cromozomului Philadelphia; citit, secundar).
- Fox Chase Cancer Center. The Philadelphia Chromosome (pagina de istorie a instituției); Cancer History Project, David Hungerford and the Philadelphia Chromosome; Genetics Unzipped, Fusion genes and cancer cures: the story of the Philadelphia Chromosome, 7 octombrie 2020 (citite; secundare).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Pentru contextul general; partea relevantă nu a fost citită pentru acest articol în această sesiune.)
Acest articol este ziua 137 a seriei „365 de zile de istorie a cancerului” și povestește, ca eveniment istoric, cum au recunoscut Nowell și Hungerford un cromozom mic în 1959-1961. Este conținut istoric-popular; nu este recomandare de diagnostic sau tratament; nu sunt date doze de medicamente. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe surse secundare sau care nu au putut fi citite sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
