جست‌وجوی ویروس در یک سلول توموری چه شکلی دارد؟ اپستین، بار، آچونگ و لنفوم بورکیت (۱۹۶۴)
در این مقاله
جست‌وجوی ویروس در یک سلول توموری چه شکلی دارد؟ اپستین، بار، آچونگ و لنفوم بورکیت (۱۹۶۴)
دیروز عادت یک کشور را دنبال کردیم (روز ۱۳۹)؛ امروز به درون یک سلول توموری نگاه می‌کنیم. در روز ۱۳۶ نقشهٔ آفریقای دنیس بورکیت را کشیدیم: تومور فک در کودکان در امتداد کمربند مالاریا خوشه می‌بست. همتای سلولی آن نقشه در لندن زیر میکروسکوپ الکترونی پدیدار شد. در روز ۹۷، هنگام صحبت از ویروس سارکوم مرغ راس، گفتیم «بیشتر سرطان‌ها ویروسی نیستند»؛ داستان امروز این جمله را نمی‌شکند، مرزهایش را نشان می‌دهد.
مارس ۱۹۶۱: سخنرانی‌ای در بیمارستان میدلسکس
بر پایهٔ مقالهٔ ۲۰۱۴ Cancer Research UK، بورکیت در ۲۲ مارس ۱۹۶۱ در لندن سخنرانی کرد و آنتونی اپستین در میان شنوندگان بود. سخنرانی یادبود ریکینسون و مقالهٔ ۲۰۲۴ دانشگاه بریستول مکان را بیمارستان میدلسکس می‌دانند؛ بورکیت جراح یک بیمارستان مشنری در اوگاندا بود و این تومور را در کودکان آفریقای گرمسیری توصیف کرد. به گفتهٔ ویکی‌پدیا، اپستین آن زمان روی ویروس‌های سرطان‌زای مرغ کار می‌کرد و پژوهش خود را به جست‌وجوی منشأ ویروسی تومور بورکیت برد (ادامهٔ خط راس در روز ۹۷). به گفتهٔ گرافا و مانه، اپستین حدس زد که تومور ممکن است از ویروسی ناشی شود که با حشرات منتقل می‌شود.
تجربهٔ میکروسکوپی الکترونی را، به گفتهٔ ریکینسون، در یک دورهٔ مطالعاتی در مؤسسهٔ راکفلر نیویورک به دست آورده بود. مقالهٔ بریستول می‌نویسد اپستین حدود دو سال همراه با ایوون بار، دانشجوی دکتری تازه‌استخدام‌شده، در نمونه‌های تومور دنبال ویروس گشت و چیزی نیافت؛ ریکینسون هم می‌گوید نخستین نتایج نمونه‌های آفریقایی منفی بود.
دسامبر ۱۹۶۳: مه و یک لولهٔ کدر
بر اساس روایت، یک نمونهٔ بیوپسی که با هواپیما از کامپالا می‌آمد، به‌سبب مه به منچستر منحرف شد (بریستول، گرافا و مانه). در لندن مایع نگهدارنده کدر به نظر می‌رسید که معمولاً نشانهٔ آلودگی باکتریایی است. اپستین با نگاه به میکروسکوپ دید کدری آلودگی نیست و از سلول‌هایی است که از تومور جدا شده‌اند. به گفتهٔ گرافا و مانه، این او را به کشت تعلیقی رساند که در جایی کار کرد که کشت صفحه‌ای شکست خورده بود؛ به تعبیر CRUK، سفر طولانی برخی سلول‌های توموری را شل کرده بود. ریکینسون می‌نویسد در دسامبر ۱۹۶۳، پس از حدود دو سال کار، یک تومور ردهٔ سلولی‌ای داد که در کشت رشد می‌کرد و به نام اپستین و بار «EB1» نامیده شد.
در تاریخ، منابع هم‌خوان نیستند: ویکی‌پدیا کشف را در فوریهٔ ۱۹۶۴ می‌گذارد، در حالی که گرافا و مانه مه را در دسامبر ۱۹۶۳ و سلول کافی برای میکروسکوپی الکترونی را چند هفته بعد می‌دانند. در نمودار دسامبر ۱۹۶۳ را با نشان زرد کشیدم تا تناقض دیده شود.
«Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma»
یادداشت کوتاه اپستین، آچونگ و بار در جلد ۱ The Lancet، صفحه‌های ۷۰۲-۷۰۳ منتشر شد (ترتیب نویسندگان این است: اپستین، آچونگ، بار). مدخل Garrison-Morton می‌گوید مقاله «ذرات ویروسی شبیه هرپس» را در سلول‌های برگرفته از تومور بورکیت گزارش کرده است. به گفتهٔ ریکینسون، اپستین در سلول‌های EB1 ذراتی شبیه ویروس‌های هرپس دید، اما تنها بخش کوچکی از سلول‌ها آلوده بود. مقالهٔ بریستول می‌گوید کشف سه سال و یک هفته پس از سخنرانی در Lancet گزارش شد.
متن یادداشت Lancet را نخوانده‌ام. مرزها از مقالهٔ مفصل همین گروه در Journal of Experimental Medicine به تاریخ ۱ مه ۱۹۶۵ (121(5):761-770) می‌آید: هر دو ردهٔ EB1 و EB2، از دو بیوپسی متفاوت، ویروسی با ظاهر یکسان داشتند؛ در حدود ۱ تا ۲ درصد سلول‌ها به صورت ذرات نابالغ (حدود ۷۵ mµ) و بالغ (۱۱۰ تا ۱۱۵ mµ) دیده می‌شد؛ نویسندگان از «نشانهای» از بلوغ ذرات با جوانه‌زدن از غشای سلول خبر می‌دهند. همهٔ تلاش‌ها برای جداسازی و شناسایی ویروس شکست خورد و نویسندگان آن را «ناشناخته، شناسایی‌نشده» می‌خوانند. در جنین مرغ، همستر و موش تازه‌متولد و نه سامانهٔ کشت بافت اثر قابل تشخیصی دیده نشد.
عفونت نهفته
ویروس می‌تواند سال‌ها بی‌صدا در سلول بماند، بی‌آنکه تکثیر شود و اغلب بی‌آنکه بیماری ایجاد کند (عفونت تأخیری یا نهفته؛ تعریف ساده‌شده). به گفتهٔ ریکینسون، روش‌های مولکولی ژنوم EBV را به شکل عفونت نهفته در هر لنفوم بورکیت آفریقایی بررسی‌شده نشان دادند. پس دیده‌شدن ذرات در ۱ تا ۲ درصد سلول‌ها منتفی نمی‌کند که ژنوم بی‌صدا در بیشتر بقیه حضور داشته باشد.
رقبا، «ویروس ناشناخته» و سرولوژی فیلادلفیا
در ۱۹۶۴ در این میدان فقط گروه اپستین نبود. بر پایهٔ فهرست منابع مقالهٔ JEM، دالدورف و برگامینی از عوامل فیلترشونده و شناسایی‌نشده در لنفوم‌های بدخیم کودکان آفریقایی خبر دادند؛ بل و همکاران نوشتند که از یک مورد بورکیت یک رئوویروس جدا کرده‌اند؛ و اپستین، وودال و تامسون لنفومی لنفوبلاستیک در میمون‌های سبز آفریقایی گزارش کردند که به آن‌ها مادهٔ بیوپسی بورکیت داده شده بود. هیچ‌کدام از این انتشارات را نخوانده‌ام؛ فقط ارجاع‌های فهرست را منتقل می‌کنم. پس جملهٔ «در تومور بورکیت ویروسی یافت شد» در ۱۹۶۴ یک پاسخ درست یگانه نداشت؛ آنچه گروه اپستین را متمایز می‌کرد ذراتی بود که در یک ردهٔ سلولی دیده شده بودند و اینکه چه هستند، ناشناخته می‌ماند.
به گفتهٔ گرافا و مانه، گرترود و ورنر هنله از بیمارستان کودکان فیلادلفیا با سرم بیماران در برابر هرپس‌ویروس‌های شناخته‌شدهٔ انسانی نشان دادند ویروس تازه از آن‌ها فرق دارد و بر پایهٔ ردهٔ EB1 نامش را گذاشتند. ریکینسون هم می‌نویسد گروه هنله نشان داد ویروس از سه هرپس‌ویروس شناخته‌شدهٔ انسانی جداست و نام «ویروس EB» را پیشنهاد کرد؛ هیچ‌یک تاریخ نام‌گذاری را نمی‌دهند. CRUK می‌گوید در ۱۹۶۵ رسماً EBV نامیده شد، اما مقالهٔ JEM همان سال هنوز ویروس را «ناشناخته» می‌خواند؛ این تناقض را به جعبهٔ راستی‌آزمایی سپردم.
در ۱۹۶۸ هنله‌ها و فولکر دیل در Proceedings of the National Academy of Sciences (59:94-101) رابطهٔ ویروس نوع هرپس مرتبط با تومور بورکیت را با مونونوکلئوز عفونی منتشر کردند؛ مدخل Garrison-Morton این را نشان‌دادن اینکه EBV مونونوکلئوز را ایجاد می‌کند خلاصه می‌کند. به گفتهٔ گرافا و مانه، این را کارمند آزمایشگاهی‌ای نشان داد که پیش‌تر آلوده نشده بود، بیمار شد و سرم او تغییر کرد.
دیدن یک ذرهٔ ویروسی نشان‌دادن علت نیست؛ ویروسی که همه حمل می‌کنند علت هر سرطان نیست
مرز نخست: آنچه در ۱۹۶۴ به دست آمد ذراتی بود که در ۱ تا ۲ درصد سلول‌های ردهٔ سلولی کشت‌شده دیده می‌شد. دربارهٔ ویروسی که جدا نشد، شناسایی نشد و در حیوانات اثری نداشت (JEM 1965) نمی‌توان گفت علت تومور است؛ در آن مرحله آنچه نشان داده شده بود «ویروسی هست» بود، نه «این علت تومور است» (برداشت من). مرز دوم، خواندن هم‌زمان اثر نسبی و مطلق: CRUK می‌نویسد حدود ۹ نفر از هر ۱۰ بزرگسال در آمریکا نسبت به EBV سرمثبت‌اند؛ در پژوهشی از یوزگات روی ۲۳۲۳ نفر دربارهٔ EBV VCA IgG (نویسنده و سال در صفحهٔ فهرست نیامده) سرمثبتی کلی ۸۲٫۲ درصد بود. یعنی آشنایی با ویروس برای تقریباً همه عادی است و لنفوم بورکیت نادر؛ بسامد مطلق لنفوم بورکیت را در منابع خوانده‌شده نیافتم.
مرز سوم، کافی‌نبودن ویروس به‌تنهایی: CRUK می‌نویسد ژن‌ها، تغذیه و عفونت‌های دیگر هم نقش دارند؛ یافتن تغییر کروموزومی مربوط به ژن c-myc در انستیتو کارولینسکا در ۱۹۷۶ هم بخشی از داستان است (CRUK؛ به خط جابه‌جایی روز ۱۳۷ می‌پیوندد). مرز چهارم، نام‌گذاری و زحمت: ویروس نام دو نفر از سه نفر را دارد. برت آچونگ (۱۹۲۸-۱۹۹۶) در میکروسکوپی الکترونی کمک کرد و بار (۱۹۳۲-۲۰۱۶) در منابع «دستیار پژوهشی» (ریکینسون، گرافا و مانه) یا «دانشجوی دکتری» (بریستول) خوانده می‌شود؛ تناقض را نتوانستم حل کنم. مرز پنجم، واکسن: ریکینسون می‌نویسد اپستین از دهه ۱۹۷۰ روی واکسن EBV کار کرد و شرکت‌های دارویی بزرگ نامزدهای واکسن را در آزمایش‌های بالینی می‌آزمایند؛ منابع این نوشته واکسن تأییدشدهٔ EBV را نام نمی‌برند.
آنچه ماند
- پرورش ردهٔ سلولی توموری در کشت تعلیقی و بررسی آن با میکروسکوپ الکترونی
- تمایز ویروس تازه از ویروس‌های شناخته‌شده با سرولوژی (هنله‌ها)
- پیوند ویروس با مونونوکلئوز عفونی هم: نه فقط «ویروس تومور آفریقایی»
آنچه افتاد یا محدود شد
- عبارت «ویروس ناشناخته و شناسایی‌نشده» (پس از ۱۹۶۵ نام گرفت)
- دیدن ذره را نشان‌دادن علت دانستن
- بستن لنفوم بورکیت فقط به ویروس: عوامل دیگر هم نام برده می‌شوند
راه کشف ویروس اپستین-بار: از ۱۹۵۸ تا ۱۹۷۳. محور از ۱۹۵۵ تا ۱۹۷۵ می‌رود. نشانهای سبز تاریخ‌هایی‌اند که در چند منبع یا در مدخل‌هایی با ارجاع بررسی‌شده آمده‌اند (مارس ۱۹۶۱، مارس ۱۹۶۴، ۱ مه ۱۹۶۵، ۱۹۶۸)؛ نشان زرد تاریخی است که منابع در آن تناقض دارند (دسامبر ۱۹۶۳ در برابر فوریهٔ ۱۹۶۴)؛ نشانهای آبی از یک منبع ثانویه یا فقط از سال گرفته شده‌اند. تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال و آنهایی که فقط ماه‌شان معلوم است در میانهٔ ماه کشیده شده‌اند.
اندازه‌گیری سرواپیدمیولوژی از یوزگات
منابع من برای ۱۹۶۴ پیوند محلی ترکیه با این کشف را نشان نمی‌دهند و چنین پیوندی نمی‌سازم. یک داده قابل راستی‌آزمایی هست: در یوزگات سروپراکندگی EBV VCA IgG با ELISA در ۲۳۲۳ نفر از ۶ ماهگی تا ۹۶ سالگی اندازه‌گیری شده است؛ سرمثبتی کلی ۸۲٫۲ درصد، در ۶ ماهگی تا ۲ سالگی ۶۰٫۲ درصد، در ۳ تا ۵ سالگی ۷۰٫۲ درصد، در ۲۰ تا ۲۹ سالگی ۸۹٫۹ درصد؛ در زنان ۸۵٫۵ درصد و در مردان ۷۹٫۱ درصد. سرمثبتی با شمار خواهر و برادر بالا رفته؛ مسکن، درآمد، محل سکونت و رفتن به مهدکودک با آن مرتبط نبوده است (فقط خلاصهٔ یک فهرست پایان‌نامه؛ نویسنده و سال در صفحه نیست، متن کامل را نخوانده‌ام). نتیجه‌گیری من: آشنایی زودهنگام با ویروس در ترکیه هم بسیار رایج است و پیوند EBV با سرطان را باید پیامد نادر یک عفونت رایج خواند.
از ۱۹۵۸ تا امروز
چه بررسی شده و چه با هم تناقض دارد
- مرز خواندن: متن یادداشت Lancet را نخوانده‌ام؛ فقط مشخصات آن (مدخل Garrison-Morton: Epstein, Achong, Barr؛ Lancet 1:702-3, 1964) و روایت‌های ثانویه. از مقالهٔ JEM 1965 (PMC) فقط خلاصهٔ صفحه خوانده شد. همهٔ مطالب دیگر از CRUK (۲۰۱۴)، دانشگاه بریستول (۲۰۲۴)، سخنرانی یادبود ریکینسون (بدون تاریخ)، گرافا و مانه (médecine/sciences 2024؛ فرانسوی) و EA4HP (۲۰۲۱) است.
- تاریخ Lancet: CRUK «مارس ۱۹۶۴» می‌گوید. در فهرست منابع گرافا و مانه شماره «۱۵» چاپ شده؛ شاید روز باشد، نتوانستم راستی‌آزمایی کنم. «سه سال و یک هفته بعد» (بریستول) در کنار ۲۲ مارس ۱۹۶۱ می‌شود ۲۸ مارس ۱۹۶۴، اما این استنباط من است؛ در متن فقط «مارس ۱۹۶۴» نوشتم.
- تاریخ کشف: ریکینسون و گرافا-مانه مه و ردهٔ سلولی را در دسامبر ۱۹۶۳ شرح می‌دهند؛ ویکی‌پدیا کشف را در فوریهٔ ۱۹۶۴ می‌گذارد. با نشان زرد نشان داده شد.
- روایت مه: انحراف بیوپسی کامپالا به منچستر در بریستول، CRUK و گرافا-مانه هست؛ جزئیات فرق می‌کند، هستهٔ مشترک را نوشتم.
- نقش بار: بریستول «دانشجوی دکتری»، ریکینسون و گرافا-مانه «دستیار پژوهشی»، ویکی‌پدیا هم دانشجو و هم کاشف مشترک می‌گوید. حل نشد.
- ادعای «نخستین ویروس توموری انسان»: CRUK و ریکینسون EBV را «نخستین ویروس توموری انسان» می‌نامند؛ Garrison-Morton «نخستین ویروس سرطانی انسان». عبارت «ناشناخته، شناسایی‌نشده» در JEM 1965 و شکست جداسازی این ادعا را برای ۱۹۶۴ ضعیف می‌کند. ادعای «نخستین» را اینجا نپذیرفتم؛ گزارش‌های رقیب (رئوویروس بل، دالدورف-برگامینی) فقط از ارجاع‌های JEM گرفته شد و خوانده نشد.
- نام‌گذاری: CRUK «۱۹۶۵ رسماً EBV» می‌گوید؛ گرافا-مانه و ریکینسون می‌نویسند هنله‌ها نام گذاشتند، بدون تاریخ. مقالهٔ JEM همان سال (مه ۱۹۶۵) ویروس را بی‌نام می‌گذارد.
- سخنرانی بورکیت: مارس ۱۹۶۱ و بیمارستان میدلسکس در چند منبع؛ ۲۲ مارس فقط در CRUK.
- داده‌های یوزگات: نویسنده، سال و دانشگاه در صفحهٔ فهرست نیست؛ عنوان و عددها از آنجاست.
- زندگی اپستین: زادهٔ ۱۸ مه ۱۹۲۱، در ۶ فوریهٔ ۲۰۲۴ در ۱۰۲ سالگی درگذشت (ویکی‌پدیا؛ بریستول می‌نویسد خبر در ۲۱ فوریهٔ ۲۰۲۴ اعلام شد). عضویت انجمن سلطنتی ۱۹۷۹ و لقب شوالیه ۱۹۹۱ به نقل گرافا-مانه.
- c-myc ۱۹۷۶، سرطان معده ۱۹۹۱ و ۲۰۰۹: فقط از CRUK؛ جزئیات خوانده نشد.
چرا یک باکتری از تقسیم‌شدن باز می‌ایستد؟
امروز در یک سلول توموری دنبال ویروس گشتیم؛ فردا به سراغ داروی سرطانی می‌رویم که از باکتری‌هایی زاده شد که در میدان الکتریکی از تقسیم باز ایستادند. اوایل دههٔ ۱۹۶۰، دانشگاه ایالتی میشیگان: الکترودهای پلاتین و بارنت روزنبرگ. به یاد دارید که در روز ۹۶ ایدهٔ «گلولهٔ جادویی» ارلیش را شرح دادیم؛ فردا می‌بینیم آن ایده چگونه از منبعی غیرمنتظره دوباره زاده شد. نام‌ها، تاریخ‌ها و جزئیات را فردا راستی‌آزمایی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: راه آسان این نوشته گفتن این بود: «اپستین نخستین ویروس سرطانی انسان را اثبات کرد.» آنچه در ۱۹۶۴ نشان داده شد ذراتی بود که با بسامد ۱ تا ۲ درصد در یک ردهٔ سلولی دیده می‌شدند و جدا و شناسایی نشدند؛ به گفتهٔ خود نویسندگان ویروس «ناشناخته» بود. بیشتر بزرگسالان ویروس را حمل می‌کنند و سرطان نادر است؛ به همین دلیل بار اصلی شواهد را سرولوژی و کارهای مولکولی دهه‌های بعد برداشتند. خود یادداشت Lancet را نخوانده‌ام؛ این را در جعبهٔ راستی‌آزمایی نوشتم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet 1964;1:702-703 (مشخصات از مدخل Garrison-Morton؛ متن خوانده نشد).
- Epstein MA, Henle G, Achong BG, Barr YM. Morphological and biological studies on a virus in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. J Exp Med 1965;121(5):761-770. doi:10.1084/jem.121.5.761. PMID 14278230 (خلاصهٔ صفحهٔ PMC خوانده شد).
- Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA 1968;59:94-101 (مدخل Garrison-Morton خوانده شد).
- Cancer Research UK. 50 years of Epstein-Barr virus. Emma Smith, 26 March 2014 (خوانده شد).
- University of Bristol. Professor Sir Anthony Epstein CBE FRS, 1921-2024. February 2024 (خوانده شد).
- Rickinson A. Sir Anthony Epstein FRS: Oxford blue plaque unveiling speech, oxonblueplaques.org.uk (بدون تاریخ؛ خوانده شد).
- Gruffat H, Manet E. Sir Anthony Epstein (1921-2024): le découvreur du virus d'Epstein-Barr. médecine/sciences 2024;40(8-9):665-669 (فرانسوی؛ خوانده شد).
- EA4HP. Prof. Sir Anthony Epstein, born on May 18th 1921. european-association-for-haematopathology.org, 11 May 2021 (خوانده شد).
- Yozgat ilinde farklı yaş gruplarında Epstein-Barr virüs immünglobulin G seroprevalansının belirlenmesi (تعیین سروپراکندگی ایمونوگلوبولین G ویروس اپستین-بار در گروه‌های سنی مختلف در استان یوزگات). Açık Bilim (YÖK), مدخل فهرست پایان‌نامه (خلاصه خوانده شد؛ بدون نویسنده و سال).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (برای زمینهٔ کلی؛ بخش مربوط در این نشست خوانده نشد).
این نوشته روز ۱۴۰ مجموعهٔ «تاریخ سرطان در ۳۶۵ روز» است و کشف ویروس اپستین-بار را به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است و توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به عفونت، آزمایش‌های خون و سلامت خود با پزشک مشورت کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر یک منبع ثانویه تکیه دارند یا خوانده نشدند، در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
