باکتریِ بازمانده از تقسیم در میدان الکتریکی چگونه داروی سرطان را پدید آورد؟ روزنبرگ، ونکمپ، کریگاس و سیس‌پلاتین (۱۹۶۵ تا ۱۹۷۸)
در این مقاله
باکتریِ بازمانده از تقسیم در میدان الکتریکی چگونه داروی سرطان را پدید آورد؟ روزنبرگ، ونکمپ، کریگاس و سیس‌پلاتین (۱۹۶۵ تا ۱۹۷۸)
دیروز در یک رده سلولی ذرات ویروسی دیده شد و اینکه آن‌ها علت بودند یا نه، دهه‌ها محل بحث ماند (روز ۱۴۰). امروز دنبال ویروس نیستیم، دنبال یک فلزیم. در روز ۹۶ ایدهٔ «گلولهٔ جادویی» ارلیش را شرح دادیم: مادهٔ شیمیایی‌ای که بیماری را گزینشی هدف می‌گیرد. در روز ۱۱۵ با نخستین بیمار خردل نیتروژنی آشنا شدیم، در روز ۱۲۲ با آمینوپترین فاربر، در روز ۱۳۲ با درمان کوریوکارسینوم به دست مین چیو لی. در هر مورد دارو خویشاوند یا یک گاز شیمیایی نظامی بود یا یک ویتامین. سیس‌پلاتین از در دیگری وارد شد: از آزمایش الکتریکیِ یک فیزیکدان با باکتری‌ها.
سلولی شبیه میدان مغناطیسی
بارنت روزنبرگ فیزیکدان بود. بنا بر یادنامهٔ RSC، در ۱ اکتبر ۱۹۶۱ همراه لروی آوگنشتاین به دانشگاه ایالتی میشیگان آمد تا گروه زیست‌فیزیک بسازد. بنا بر روایت Open University، تصویر سلولِ در حال تقسیم خطوط میدان دوقطبیِ یک آهنربا را به یاد او آورد؛ می‌خواست ببیند میدان الکتریکی بر تقسیم سلول اثر دارد یا نه. بنا بر صفحهٔ Golden Goose Award، در ۱۹۶۳ لورتا ونکمپ پروژهٔ اثر میدان الکتریکی بر E. coli در حال تقسیم را آغاز کرد و همهٔ آزمایش‌ها را او انجام داد؛ نوشتهٔ RSC نیز می‌گوید همهٔ کار آزمایشی را ونکمپ کرد. Golden Goose او را مدیر آزمایشگاه می‌نامد، RSC تکنسین آزمایشگاه.
الکترودها از پلاتین بودند که از نظر شیمیایی بی‌اثر شمرده می‌شد؛ محیط کلرید آمونیوم داشت (Open University). باکتری‌ها از تقسیم بازمی‌ایستادند اما به رشد ادامه می‌دادند و به رشته‌های بلند بدل می‌شدند؛ Golden Goose و صفحهٔ شیمی دانشگاه بریستول از رشته‌هایی تا ۳۰۰ برابر طول عادی یاد می‌کنند. نخستین توضیحی که به ذهن می‌رسید میدان الکتریکی بود. حقیقت به میدان ربطی نداشت.
پاییز ۱۹۶۴: از الکترود پلاتین چه جدا می‌شود؟
بنا بر Golden Goose، در پاییز ۱۹۶۴ دانشجوی دکترای شیمی، توماس کریگاس، پیشنهاد کرد که پلاتینِ الکترودها با محیط واکنش می‌دهد. نوشتهٔ RSC برعکس می‌گوید فرضیهٔ الکترولیز از یک مدرس شیمیِ بی‌نام آمد و از طریق کریگاس به روزنبرگ رسید؛ دو منبع با هم نمی‌خوانند و من نتوانستم این را حل کنم. بنا بر همان یادنامه، دانشجوی دکترا جیمز تروسکو شاهد آزمایش بود و به یاد می‌آورد که روزنبرگ پیش از آزمایش‌ها گفته بود «سرطان را درمان خواهد کرد»؛ این، روایتی را که پژوهش به سرطان معطوف نبوده اصلاح می‌کند. متن را همکاران به یادبود نوشته‌اند؛ باید آن را خاطرهٔ شخصی خواند.
«Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode»
مقالهٔ کوتاه روزنبرگ، ونکمپ و کریگاس در Nature، جلد ۲۰۵، صفحات ۶۹۸-۶۹۹ منتشر شد (doi:10.1038/205698a0). بنا بر صفحهٔ Golden Goose، مقاله گزارش می‌کرد که رشته‌ها از میدان الکتریکی نیست، از فراورده‌های الکترولیز الکترودهای پلاتین است. خود مقاله را نخوانده‌ام (در رکورد Scilit چکیده نیست)؛ محتوا را از منابع ثانویه نقل می‌کنم.
شیمی ساده نیست. بنا بر مطالعهٔ موردی LibreTexts دربارهٔ سیس‌پلاتین، یکی از ترکیباتی که باکتری‌ها را دراز می‌کرد نمک هگزاکلرو آمونیوم پلاتین بود (پلاتین در حالت ۴+)؛ زیر نور فرابنفش گونهٔ خنثای Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄ پدید می‌آمد. ایزومر پایداری با همان فرمول که یک شیمیدان ساخته بود بر باکتری‌ها اثر نداشت؛ فقط ایزومر «سیس» اثر داشت. Golden Goose و Open University در عوض می‌نویسند الکترودها مستقیم سیس‌پلاتین می‌دادند؛ این را ساده‌سازی می‌خوانم و تناقض را برای جعبهٔ راستی‌آزمایی نگه داشتم.
سیس و ترانس: یک فرمول، دو آرایش
سیس‌پلاتین مولکولی مسطح‌مربعی است: پلاتین در وسط، دو گروه آمونیاک و دو اتم کلر در اطراف. اگر دو کلر در یک سو باشند «سیس» است، اگر روبه‌روی هم باشند «ترانس» (Open University). اتم‌ها همانند؛ آرایش فرق می‌کند. بنا بر منابع، فقط شکل سیس تقسیم سلول را متوقف می‌کرد. خود ترکیب تازه نبود: میشل پیرون آن را در ۱۸۴۴ به دست آورده بود و آلفرد ورنر در ۱۸۹۳ ساختارش را روشن کرده بود (صفحهٔ شیمی بریستول). آنچه کشف شد مولکول نبود، کاری بود که آن با یک سلول زنده می‌کند.
از باکتری تا تومور
بنا بر Golden Goose، در ۱۹۶۸ روزنبرگ سیس‌پلاتین را بر موش‌های دارای سارکوم ۱۸۰ آزمود؛ نوشتهٔ RSC می‌گوید درمان نه یک روز پس از کاشت تومور، چنان‌که معیار بود، بلکه وقتی آغاز شد که تومورها به حدود یک گرم رسیده بودند، و نسبت بالایی از بهبود کامل را گزارش می‌کند. چکیدهٔ مقالهٔ ۱۹۶۹ در Nature، جلد ۲۲۲ (۳۸۵-۳۸۶)، می‌گوید برخی ترکیبات پلاتین تقسیم سلول را در میله‌های گرم‌منفی کامل اما برگشت‌پذیر مهار می‌کنند و در موش سارکوم ۱۸۰ و لوسمی L1210 را مهار کردند (صفحهٔ Springer؛ متن کامل مقاله را نخوانده‌ام).
راهی دراز آغاز شد. بنا بر Golden Goose، نخستین مطالعهٔ فاز I در ۱۹۷۱ در انگلستان انجام شد، در حالی که نوشتهٔ RSC می‌گوید آزمایش‌های بالینی در ۱۹۷۱ در آمریکا آغاز شد؛ آزمایش‌های آمریکایی با بودجهٔ NCI در ۱۹۷۲ شروع شد (Golden Goose). در ۱۹۷۳ در نشست پلاتین در کالج واداهام آکسفورد، کوچک‌شدن تومور در ۲۰ زن مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ تخمدان و پاسخ جزئی در ۱۱ بیمار مبتلا به سرطان بیضه در نیویورک گزارش شد که در سه نفرشان کامل بود. در بیمارستان مارسدن ایو ویلتشاو فعالیت دارو را در سرطان تخمدان نشان داد (Open University). مانعی در راه بود: سمیت کلیوی. پزشکان یاد گرفتند کلیه را با دیورز مانیتولی و حجم زیاد مایعات حفظ کنند (Golden Goose، RSC).
لارنس اینهورن که در ۱۹۷۳ نخستین انکولوژیست پزشکی به دانشگاه ایندیانا آمده بود، سیس‌پلاتین را در سرطان بیضه با وین‌بلاستین و بلئومایسین ترکیب کرد (PVB). بنا بر نوشتهٔ IU در ۲۰۲۴، جان کلیلند از نخستین بیمارانی بود که مطالعهٔ آغازشده در ۱۹۷۴ را پذیرفتند. بنا بر روایت بیمار در CureToday (۲۰۰۴)، نخستین درمان PVB در ۷ اکتبر ۱۹۷۴ داده شد؛ حدود ۱۰ روز بعد تومورهای ریه ناپدید شده بودند؛ واژهٔ «درمان» حدود یک سال بعد به کار رفت. چکیدهٔ گزارش اینهورن و دونوهیو در ۱۹۷۷ در Annals of Internal Medicine می‌گوید: در ۵۰ بیمار، ۷۴٪ پاسخ کامل و ۲۶٪ جزئی؛ پنج نفر از پاسخ جزئی‌ها پس از جراحی بدون بیماری ماندند و نرخ کلی بدون بیماری ۸۵٪ بود؛ در پیگیری ۶ تا بیش از ۳۰ ماه، ۳۲ بیمار زنده و بدون بیماری بودند. در ۱۹۷۸ FDA سیس‌پلاتین را برای سرطان تخمدان و بیضه تأیید کرد.
جهش درخشان بقا در کنار بهایی سنگین و پیگیری کوتاه
اثر نسبی و مطلق را باید با هم خواند: IU بقا در سرطان بیضه را ۵٪ در ۱۹۷۴ و بعدها، به گفتهٔ اینهورن، حدود ۸۰٪ توصیف می‌کند؛ CureToday نرخ درمان قدیمی در بیماری منتشر را ۵ تا ۱۰٪ می‌آورد، Open University حدود ۱ از ۱۰. امروز نتایج بسیار بهتر است، اما حدود ۲۵٪ بیماران پیشرفته به سیس‌پلاتین پاسخ نمی‌دهند (CureToday). مقیاس مطلق: همان مطلب سرطان بیضه را حدود ۱٪ سرطان‌های مردان آمریکا می‌داند؛ پس جهش در بیماری‌ای نادر اما سنگین در مردان جوان رخ داد. بها: چکیدهٔ ۱۹۷۷ از سمیت چشمگیر در درمان و دو مورد از دست رفتن زندگی مرتبط با دارو خبر می‌دهد. سمیت کلیوی دارو را تقریباً پایان داد (RSC). کاهش شنوایی و تهوع شدید نیز عوارض شناخته‌اند (تنها منبع برای هر دو ویکی‌پدیا است؛ فقط برای جهت‌یابی).
حد شواهد: گزارش ۱۹۷۷ تصادفی‌سازی‌شده نبود و پیگیری ۶ تا ۳۰+ ماه بود؛ واژهٔ «درمان» از پیگیری دیرتر می‌آید. کار و اعتبار: همهٔ آزمایش‌ها را ونکمپ انجام داد؛ به‌عنوان کسانی که Bristol-Myers را به مجوزدادن دارو قانع کردند آرچی پرستایکو و استنلی کروک نام برده می‌شوند (RSC). Golden Goose می‌نویسد شرکت‌ها هنوز در عرضهٔ آن مردد بودند.
آنچه ماند
- توانایی ترکیب پلاتین در متوقف‌کردن تقسیم سلول و اهمیت آرایش سیس
- ترکیب، نه یک داروی تنها: سیس‌پلاتین، وین‌بلاستین، بلئومایسین
- آبرسانی و دیورز برای حفظ کلیه: پشتیبانی‌ای که دارو را ممکن کرد
آنچه افتاد یا محدود شد
- فرض نخست «میدان الکتریکی تقسیم را متوقف می‌کند»: عامل فراورده‌های الکترولیز بود
- روایت «تصادف محض»: به گفتهٔ تروسکو هدف از آغاز سرطان بود
- تصور «سیس‌پلاتین در هر بیمار کار می‌کند»: حدود ۲۵٪ بیماران پیشرفته پاسخ نمی‌دهند
از کشف سیس‌پلاتین تا تأیید: از ۱۹۶۱ تا ۱۹۷۸. محور از ۱۹۶۰ تا ۱۹۸۰ است. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که در چند منبع یا در رکوردهای کتاب‌شناختی‌شده یافت شدند (پاییز ۱۹۶۴، ۱۹۶۹، ۱۹۷۷، ۱۹۷۸)؛ نشانهٔ زرد تاریخی است که منابع دربارهٔ آن اختلاف دارند (روز فوریهٔ ۱۹۶۵)؛ نشانه‌های آبی از یک منبع ثانویه یا فقط از سال می‌آیند (اکتبر ۱۹۶۱، ۱۹۶۳، ۷ اکتبر ۱۹۷۴). تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال و آنهایی که فقط ماه‌شان معلوم است در میانهٔ ماه رسم شده‌اند.
یک مجموعهٔ سمینوما از ادیرنه
منابع من برای دهه ۱۹۶۰ پیوندی میان ترکیه و این کشف نشان نمی‌دهند و چیزی نمی‌سازم. یک نقطهٔ دادهٔ سنجیدنیِ امروزی هست: مجموعهٔ گذشته‌نگر گوکیر، کوچوکارده و کوستک از گروه انکولوژی پزشکی دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه تراکیا در Namık Kemal Tıp Dergisi (۲۰۱۹؛ ۷(۲): ۱۲۸-۱۳۲) شامل ۱۲۵ بیمار مبتلا به سمینومای خالص است که در ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۸ پیگیری شدند. از ۶۳ بیماری که شیمی‌درمانی گرفتند، ۲۵ نفر BEP (بلئومایسین، اتوپوزید، سیس‌پلاتین) و ۳۸ نفر کربوپلاتین به‌تنهایی گرفتند. بقای کلی پنج‌ساله ۹۵٫۳٪ (۸۴ بیمار)، ده‌ساله ۸۸٫۹٪ (۴۵ بیمار) بود؛ ۹۷٫۲٪ در مرحلهٔ ۱ و ۶۶٫۷٪ در مرحلهٔ ۳، اما از مرحلهٔ ۳ فقط ۳ بیمار به پنج سال رسیدند. در مقاله ناهمخوانی‌های درونی هست (شمار دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی ۴۰ و ۶۳ آمده)؛ ارقام را جدول یک مرکز با زیرگروه‌های کوچک می‌خوانم. برداشت من: وارثان مطالعهٔ ۱۹۷۴ ایندیانا امروز در الگوریتم‌های ترکیه هم هستند؛ اما سمینوما بیماری اصلی داستان PVB نیست و این داده‌ها اثر سیس‌پلاتین را اثبات نمی‌کنند.
از ۱۸۴۴ تا امروز
چه تأیید شده، چه ناهمخوان است
- حد خواندن: متن مقاله‌های Nature سال‌های ۱۹۶۵ و ۱۹۶۹ را نخوانده‌ام؛ برای ۱۹۶۵ فقط ارجاع، برای ۱۹۶۹ فقط چکیدهٔ صفحهٔ Springer. برای اینهورن-دونوهیو ۱۹۷۷ چکیدهٔ PubMed خوانده شد (ارجاع از رکورد hemonc.org). بیشتر روایت ثانویه است: صفحهٔ Golden Goose Award، یادنامهٔ RSC (۲۰۰۹؛ از همکاران)، Open University، صفحهٔ شیمی بریستول، مطالعهٔ موردی LibreTexts، IU (۲۰۲۴)، CureToday (۲۰۰۴)، گوکیر و همکاران (۲۰۱۹).
- روز Nature ۱۹۶۵: Scilit «۱ فوریهٔ ۱۹۶۵»، فهرست منابع مقاله‌ای دیگر «۱۳ فوریهٔ ۱۹۶۵»، Golden Goose «فوریهٔ ۱۹۶۵» می‌گوید. در متن فقط فوریه نوشتم؛ در نمودار زرد.
- منبع فرضیه: Golden Goose می‌گوید کریگاس پیشنهاد کرد؛ RSC می‌گوید از یک مدرس شیمی بی‌نام از راه کریگاس آمد.
- گونهٔ فعال: Golden Goose و Open University می‌نویسند الکترودها سیس‌پلاتین می‌دادند؛ LibreTexts نخست گونهٔ Pt(IV) را، ترکیب خنثای پدیدآمده زیر فرابنفش، سپس ترکیب سیس Pt(II) را قوی‌ترین در مدل موش توصیف می‌کند. دومی را مفصل‌تر یافتم و مبنا گرفتم.
- آزمایش موش: Golden Goose ۱۹۶۸؛ چکیدهٔ Nature ۱۹۶۹ و موش. صفحهٔ ویکی‌پدیای سیس‌پلاتین موش صحرایی می‌گوید؛ استفاده نکردم.
- نخستین آزمایش‌های بالینی: Golden Goose «۱۹۷۱، انگلستان، فاز I؛ ۱۹۷۲ آمریکا»؛ RSC «۱۹۷۱ آمریکا». نتوانستم حل کنم و هر دو را در متن آوردم.
- رقم قدیمی بقا: IU «۵٪»، CureToday «۵ تا ۱۰٪»، Open University «حدود ۱ از ۱۰»، Golden Goose «۱۰٪». احتمالاً معیارها و دوره‌های متفاوت.
- کلیلند: روز نخستین درمان PVB (۷ اکتبر ۱۹۷۴) فقط در CureToday است؛ سن هنگام تشخیص میان منابع فرق دارد، ۲۲ و ۲۳.
- FDA: «۱۹۷۸» در منابع بسیار؛ ۱۹ دسامبر ۱۹۷۸ فقط در ویکی‌پدیا.
- سال پیرون: بریستول ۱۸۴۴؛ ویکی‌پدیا در یک صفحه ۱۸۴۴ و ۱۸۴۵ می‌دهد.
- عوارض: سمیت کلیوی در منابع بسیار؛ کاهش شنوایی و تهوع فقط در ویکی‌پدیا؛ رقمی به کار نبردم.
- مجموعهٔ تراکیا: ناهمخوانی‌های درونی (شمار دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی ۴۰ و ۶۳؛ عبارت دربارهٔ «ازدست‌رفته‌ها»)؛ زیرگروه مرحلهٔ ۳ بسیار کوچک است.
- عنوان ونکمپ: Golden Goose «مدیر آزمایشگاه»، RSC «تکنسین آزمایشگاه»؛ اینکه آزمایش‌ها را او انجام داد در هر دو مشترک است.
- روزنبرگ: در ۸ اوت ۲۰۰۹ در ۸۲ سالگی زندگی را از دست داد (RSC)؛ تاریخ تولد ۱۶ نوامبر ۱۹۲۶ فقط از ویکی‌پدیاست و در متن استفاده نشده.
- ۱۹۹۹ دهانهٔ رحم: فقط Golden Goose؛ خود آزمایش‌ها خوانده نشده.
وقتی یک دارو بس نیست: نسخه‌ای با چهار ماده
امروز دیدیم اینهورن سیس‌پلاتین را تنها نگذاشت و با دو دارو ترکیب کرد. فردا به خاستگاه این ایده می‌رویم: میانهٔ دهه ۱۹۶۰، لوسمی کودکی و National Cancer Institute؛ فری، فرایرایش و راهبرد استفادهٔ چند دارو با هم. در روز ۱۲۲ (فاربر) دیدیم یک دارو کافی نیست؛ فردا می‌بینیم ترکیب چگونه اصل شد. نام‌ها، تاریخ‌ها و جزئیات را فردا راستی‌آزمایی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: راه آسان برای این مقاله گفتن «در آزمایش باکتری تصادفاً داروی سرطان پیدا شد» بود. منابع پیچیده‌ترند: ونکمپ، که آزمایش‌ها را انجام داد، در بیشتر روایت‌ها در پس‌زمینه می‌ماند، خاستگاه فرضیه محل اختلاف است، قصد روزنبرگ برای سرطان در یادنامه به‌صورت شهادت آمده، و گام‌هایی که دارو را برای بیمار کاربردی کرد، از دیورز مانیتولی تا ترکیب اینهورن، در سیزده سال پس از مقاله پخش است. خود مقاله‌ها را نخوانده‌ام؛ این را در جعبهٔ راستی‌آزمایی نوشتم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (ارجاع؛ متن خوانده نشده).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (چکیدهٔ صفحهٔ Springer خوانده شد).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (چکیدهٔ PubMed خوانده شد).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (خوانده شد).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (خوانده شد).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (خوانده شد).
- University of Bristol, Chemistry. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (خوانده شد).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. مطالعهٔ موردی Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug (خوانده شد).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16 September 2024 (خوانده شد).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Winter 2004 (خوانده شد).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi (ویژگی‌های بالینی و پیگیری پس از درمان موارد سمینومای خالص: تجربهٔ یک مرکز). Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (زمینهٔ عمومی؛ بخش مربوط در این نشست خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۴۱ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و کشف سیس‌پلاتین را به‌عنوان رویدادی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای تصمیم‌های درمانی با پزشک خود مشورت کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به یک منبع ثانویه تکیه دارند یا خوانده نشده‌اند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
