Elektrik Alanında Bölünmeyi Bırakan Bakteri Bir Kanser İlacını Nasıl Doğurdu? Rosenberg, VanCamp, Krigas ve Sisplatin (1965-1978)
Bu Makalede
Elektrik Alanında Bölünmeyi Bırakan Bakteri Bir Kanser İlacını Nasıl Doğurdu? Rosenberg, VanCamp, Krigas ve Sisplatin (1965-1978)
Dün bir hücre hattında virüs parçacıkları görüldü ve neden olup olmadığı on yıllar boyunca tartışıldı (140. gün). Bugün bir virüsü değil bir metali izliyoruz. 96. günde Ehrlich'in "sihirli mermi" düşüncesini anlatmıştık: hastalığı seçerek vuran bir kimyasal. 115. günde azotlu hardalın ilk hastasını, 122. günde Farber'in aminopterinini, 132. günde Min Chiu Li'nin koryokarsinom tedavisini gördük. Hepsinde ilaç ya bir silah gazının ya da bir vitaminin akrabasıydı. Sisplatin farklı bir kapıdan girdi: bir fizikçinin bakterilerle yaptığı elektrik deneyinden.
Bir mıknatıs alanına benzeyen hücre
Barnett Rosenberg fizikçiydi. RSC'nin anma yazısına göre 1 Ekim 1961'de Leroy Augenstein'la birlikte Michigan Eyalet Üniversitesi'nde biyofizik birimini kurmak üzere gelmişti. Open University'nin anlatımına göre, bölünen bir hücrenin resmi ona bir mıknatısın dipol alan çizgilerini hatırlatmıştı; elektrik alanının bölünmeyi etkileyip etkilemediğini görmek istedi. Golden Goose Ödülü sayfasına göre 1963'te Loretta VanCamp, elektrik alanının bölünen E. coli üzerindeki etkisini araştıran projeyi başlattı ve bütün deneyleri o yürüttü; RSC yazısı da deneysel işin tamamını VanCamp'in yaptığını söylüyor. Golden Goose onu laboratuvar yöneticisi, RSC laboratuvar teknisyeni olarak anıyor.
Elektrotlar kimyasal olarak etkisiz sayılan platindendi; ortam amonyum klorür içeriyordu (Open University). Bakteriler bölünmeyi bırakıyor, ama büyümeyi sürdürüyor ve uzun iplikçiklere dönüşüyordu; Golden Goose ve Bristol Üniversitesi kimya sayfası bunları normal uzunluğun 300 katına varan iplikçikler olarak anlatıyor. İlk akla gelen açıklama elektrik alanıydı. Doğru olan, alanla ilgisi olmayan bir şeydi.
Güz 1964: platin elektrottan çıkan ne?
Golden Goose'a göre 1964 güzünde kimya doktora öğrencisi Thomas Krigas, elektrotlardaki platinin ortamda tepkimeye girdiğini önerdi. RSC yazısı ise bu elektroliz varsayımının adı verilmeyen bir kimya öğretim üyesinden geldiğini ve Krigas aracılığıyla Rosenberg'e ulaştığını söylüyor; iki kaynak çelişiyor, çözemedim. Aynı anma yazısına göre doktora öğrencisi James Trosko deneyin tanığıydı ve Rosenberg'in deneylerden önce "kanseri tedavi edeceğini" söylediğini aktarıyor; bu, araştırmanın kansere yönelik olmadığı yönündeki anlatıları düzeltiyor. Yazı meslektaşlarca kaleme alınmış bir anma; bunu kişisel anı olarak okumak gerekir.
"Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode"
Rosenberg, VanCamp ve Krigas'ın kısa makalesi Nature'ın 205. cildinde, 698-699. sayfalarda çıktı (doi:10.1038/205698a0). Golden Goose sayfasına göre makale iplikçiklerin elektrik alanından değil, platin elektrotların elektroliz ürünlerinden geldiğini bildirdi. Makaleyi okumadım (Scilit kaydında özet yok); içeriği ikincil kaynaklardan aktarıyorum.
İşin kimyası yalın değil. LibreTexts'in sisplatin vaka çalışmasına göre, bakterileri uzatan bileşiklerden biri platinin amonyum hekzakloro tuzuydu (Pt dörtlü yükseltgenme basamağında); morötesi ışık altında nötr bir Pt(IV)(NH₃)₂Cl₄ türü oluşuyordu. Bir kimyacının sentezlediği, aynı formüllü kararlı izomer bakterilerde etki göstermedi; ancak "cis" izomer gösterdi. Golden Goose ve Open University ise elektrotların doğrudan sisplatin verdiğini yazıyor; ben bunu bir sadeleştirme olarak okuyorum ve çelişkiyi fact-check kutusuna bıraktım.
Cis ve trans: aynı formül, iki farklı dizilim
Sisplatin kare düzlemli bir moleküldür: ortada platin, çevresinde iki amonyak ve iki klor. İki klor aynı tarafta durursa "cis", karşılıklı durursa "trans" denir (Open University). Atom sayıları aynıdır; aralarındaki dizilim farklıdır. Kaynaklara göre hücre bölünmesini engelleyen yalnızca cis biçimiydi. Bileşiğin kendisi yeni değildi: Michele Peyrone onu 1844'te elde etmişti ve Alfred Werner 1893'te yapısını çözmüştü (Bristol kimya sayfası). Yani keşfedilen molekül değil, molekülün canlı hücreye yaptığıydı.
Bakteriden tümöre
Golden Goose'a göre 1968'de Rosenberg, Sarkom 180 taşıyan farelerde sisplatini denedi; RSC yazısı, tedaviyi standart uygulama gibi tümör yerleştirildiğinin ertesi günü değil, tümör yaklaşık bir grama ulaştıktan sonra başlattıklarını ve yüksek oranda tam iyileşme bildirdiklerini yazıyor. Nature'ın 222. cildinde (385-386) 1969'da çıkan makalenin özeti, bazı platin bileşiklerinin Gram-negatif çomaklarda hücre bölünmesini tam ama geri dönüşlü biçimde durdurduğunu ve farelerde Sarkom 180 ile L1210 lösemisini engellediğini söylüyor (Springer sayfası; makalenin tamamını okumadım).
Sonrası uzun bir yoldu. Golden Goose'a göre ilk Faz I deneme 1971'de İngiltere'de yapıldı, RSC ise klinik denemelerin 1971'de ABD'de başladığını yazıyor; ABD'de NCI fonlu denemeler 1972'de (Golden Goose). 1973'te Oxford'daki Wadham College'da bir platin toplantısında, ileri yumurtalık kanserli 20 kadında küçülme ve New York'ta 11 testis kanserli hastada kısmi yanıtlar, üçünde tam yanıt bildirildi. Marsden Hastanesi'nde Eve Wiltshaw yumurtalık kanserinde etki gösterdi (Open University). Önünde bir engel vardı: böbrek zehirliliği. Hekimler büyük sıvı hacimleriyle mannitol diürezi uygulayarak böbrekleri korumayı öğrendi (Golden Goose, RSC).
Indiana Üniversitesi'nde ilk tıbbi onkolog olarak 1973'te işe başlayan Lawrence Einhorn, sisplatini testis kanserinde vinblastin ve bleomisinle birleştirdi (PVB). IU'nun 2024 yazısına göre 1974'te başlayan denemeyi kabul eden ilk hastalardan biri John Cleland'dı. CureToday'in 2004 tarihli hasta öyküsüne göre ilk PVB tedavisi 7 Ekim 1974'te verildi; yaklaşık 10 gün sonra akciğer tümörleri kayboldu; "kür" sözcüğü bir yıl dolayında kullanılmaya başladı. Einhorn ve Donohue'nun Annals of Internal Medicine'deki 1977 raporunun özeti şöyle: 50 hastada yüzde 74 tam, yüzde 26 kısmi yanıt; kısmi yanıt verenlerden beşi cerrahi sonrası hastalıksız kalınca toplam hastalıksız oran yüzde 85; 6 ila 30 aydan uzun izlemde 32 hasta yaşıyor ve hastalıksız. 1978'de FDA sisplatini yumurtalık ve testis kanserleri için onayladı.
Parlak bir sağkalım sıçraması, ağır bir bedeli ve kısa bir izlemi yan yana taşıyor
Göreli ve mutlak etki birlikte: IU, testis kanserinde sağkalımı 1974'te yüzde 5, Einhorn'un sözleriyle sonradan yaklaşık yüzde 80 olarak anlatıyor; CureToday yayılmış hastalıkta eski kür oranını yüzde 5-10, Open University yaklaşık 10'da 1 olarak veriyor. Bugün sonuçlar çok daha iyi, ama ileri hastaların yaklaşık yüzde 25'i sisplatine yanıt vermiyor (CureToday). Mutlak boyut: aynı yazı testis kanserini ABD'deki erkek kanserlerinin yaklaşık yüzde 1'i olarak anıyor; yani sıçrama, nadir ama genç erkeklerde ağır bir hastalıkta oldu. Bedel: 1977 özeti tedavi sırasında zehirliliğin önemli olduğunu ve ilaca bağlı iki yaşam kaybı bildiriyor. Böbrek zehirliliği ilacı neredeyse bitirmişti (RSC). İşitme kaybı ve şiddetli bulantı da bilinen yan etkiler (ikisi için tek kaynak Wikipedia; yalnız yön göstermek için).
Kanıt sınırı: 1977 raporu randomize değil, izlem 6-30+ ay; "kür" kelimesi daha sonraki izlemden geliyor. Emek ve kredi: deneylerin tamamını VanCamp yürüttü; Bristol-Myers'ı ilaca lisans vermeye ikna edenler olarak Archie Perstayko ve Stanley Crooke anılıyor (RSC). Golden Goose, şirketlerin ilacı pazarlamaya hâlâ isteksiz olduğunu yazıyor.
Kalan
- Platin bileşiğinin hücre bölünmesini durdurması ve cis dizilimin önemi
- Tek ilaç değil kombinasyon: sisplatin, vinblastin, bleomisin
- Böbreği korumak için hidrasyon ve diürez: ilacı mümkün kılan destek
Düşen ya da sınırlanan
- "Elektrik alanı bölünmeyi durdurur" ilk varsayımı: etken elektroliz ürünleriydi
- "Tamamen tesadüf" anlatısı: Trosko'ya göre amaç baştan kanserdi
- "Sisplatin her hastada çalışır" izlenimi: ileri hastaların yaklaşık yüzde 25'i yanıtsız
Sisplatinin keşfinden onayına: 1961'den 1978'e. Eksen 1960'tan 1980'e uzanır. Yeşil işaretler birden çok kaynakta ya da künyesi doğrulanmış kayıtlarda yer alan tarihlerdir (Güz 1964, 1969, 1977, 1978); sarı işaret kaynakların çeliştiği tarihtir (Şubat 1965'in günü); mavi işaretler tek ikincil kaynaktan ya da yalnız yıl olarak alınmıştır (Ekim 1961, 1963, 7 Ekim 1974). Yalnız yılı bilinenler yıl ortasına, yalnız ayı bilinenler ay ortasına çizilmiştir.
Edirne'den bir seminom serisi
Kaynaklarım 1960'larda Türkiye'nin bu keşifle bir bağını göstermiyor; böyle bir bağ kurmuyorum. Bugünün ölçülebilir bir verisi var: Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'ndan Gökyer, Küçükarda ve Köstek'in Namık Kemal Tıp Dergisi'ndeki (2019;7(2):128-132) retrospektif serisi, 2008-2018'de izlenen 125 saf seminom hastasını içeriyor. Kemoterapi alan 63 hastanın 25'i BEP (bleomisin, etoposid, sisplatin), 38'i tek ilaç karboplatin almış. Beş yıllık genel sağkalım yüzde 95,3 (84 hasta), on yıllık yüzde 88,9 (45 hasta); evre 1'de yüzde 97,2, evre 3'te yüzde 66,7, ancak evre 3'te beş yıla ulaşan yalnızca 3 hasta var. Makalede iç tutarsızlıklar var (kemoterapi alan sayısı 40 ve 63 diye geçiyor); rakamları tek merkezli, küçük alt gruplu bir tablo olarak okuyorum. Çıkarımım: Indiana'nın 1974 denemesinin torunları bugün Türkiye'deki algoritmalarda da var; ama seminom PVB hikâyesinin ana hastalığı değil ve bu veri sisplatinin etkisini kanıtlamaz.
1844'ten bugüne
Neyin doğrulandığı, neyin çeliştiği
- Okuma sınırı: Nature 1965 ve 1969 makalelerinin metnini okumadım; 1965 için yalnız künye, 1969 için yalnız Springer sayfasındaki özet. Einhorn-Donohue 1977 için PubMed sayfasındaki özet okundu (künye hemonc.org kaydından). Anlatının büyük kısmı ikincil: Golden Goose Ödülü sayfası, RSC anma yazısı (2009; meslektaşlarca), Open University, Bristol kimya sayfası, LibreTexts vaka çalışması, IU (2024), CureToday (2004), Gökyer ve ark. (2019).
- Nature 1965 günü: Scilit "1 Şubat 1965", başka bir makalenin kaynakçası "13 Şubat 1965", Golden Goose "Şubat 1965". Metinde yalnız Şubat yazdım; şemada sarı.
- Varsayımın kaynağı: Golden Goose Krigas'ın önerdiğini, RSC adı verilmeyen bir öğretim üyesinden Krigas aracılığıyla geldiğini söylüyor.
- Etken tür: Golden Goose ve Open University elektrotlardan sisplatin çıktığını yazıyor; LibreTexts önce Pt(IV) türünü, morötesi ışıkla oluşan nötr bileşiği ve sonra cis Pt(II) bileşiğinin fare modelinde en güçlü olduğunu anlatıyor. İkincisini daha ayrıntılı bulduğum için bunu temel aldım.
- Fare deneyi: Golden Goose 1968; Nature özeti 1969 ve fareler. Wikipedia'nın sisplatin sayfası sıçan diyor; kullanmadım.
- İlk klinik denemeler: Golden Goose "1971, İngiltere, Faz I; 1972 ABD"; RSC "1971 ABD". Çelişkiyi çözemedim, metinde ikisini de verdim.
- Eski sağkalım rakamı: IU "yüzde 5", CureToday "yüzde 5-10", Open University "yaklaşık 10'da 1", Golden Goose "yüzde 10". Farklı ölçüt ve dönemler olabilir.
- Cleland: İlk PVB günü (7 Ekim 1974) yalnız CureToday'de; tanı yaşı kaynaklarda 22 ve 23 diye farklı.
- FDA: "1978" birçok kaynakta; 19 Aralık 1978 yalnız Wikipedia'da.
- Peyrone yılı: Bristol 1844; Wikipedia aynı sayfada 1844 ve 1845 veriyor.
- Yan etkiler: Böbrek zehirliliği birçok kaynakta; işitme kaybı ve bulantı için yalnız Wikipedia; rakam kullanmadım.
- Trakya serisi: iç tutarsızlıklar (kemoterapi alan sayısı 40 ve 63; "kaybedildi" ifadesi); evre 3 alt grubu çok küçük.
- VanCamp'in unvanı: Golden Goose "laboratuvar yöneticisi", RSC "laboratuvar teknisyeni"; deneyleri yürüttüğü iki kaynakta ortak.
- Rosenberg: 8 Ağustos 2009'da 82 yaşında yaşamını yitirdi (RSC); doğum tarihi 16 Kasım 1926 yalnız Wikipedia'dan, metinde kullanmadım.
- 1999 rahim ağzı: yalnız Golden Goose; çalışmaların kendisi okunmadı.
Tek ilaç yetmediğinde: dört ilaçlı bir reçete
Bugün Einhorn'un sisplatini tek başına bırakmayıp iki ilaçla birleştirdiğini gördük. Yarın bu fikrin kökenine, 1960'ların ortasına, çocukluk çağı lösemisi ile Ulusal Kanser Enstitüsü'ne gidiyoruz: Frei, Freireich ve birden çok ilacı aynı anda kullanma stratejisi. 122. günde (Farber) tek bir ilacın yetmeyişini görmüştük; yarın kombinasyonun nasıl bir ilkeye dönüştüğüne bakacağız. İsimleri, tarihleri ve ayrıntıları yarın doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "bakteri deneyinde şans eseri bir kanser ilacı bulundu" demekti. Kaynaklar daha karışık: deneyleri yürüten VanCamp çoğu anlatıda geri planda kalıyor, varsayımın kökeni çelişkili, Rosenberg'in kansere yönelik niyeti anma yazısında tanıklıkla geçiyor ve ilacı hastaya uygulanabilir kılan adımlar, mannitol diürezinden Einhorn'un kombinasyonuna, makaleden sonraki on üç yıla yayılıyor. Makalelerin kendisini okumadım; bunu fact-check kutusunda yazdım.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Rosenberg B, VanCamp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature 1965;205:698-699. doi:10.1038/205698a0 (künye; metin okunmadı).
- Rosenberg B, VanCamp L, Trosko JE, Mansour VH. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. Nature 1969;222:385-386. doi:10.1038/222385a0 (Springer sayfa özeti okundu).
- Einhorn LH, Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977;87(3):293-298 (PubMed özeti okundu).
- Golden Goose Award. Barnett Rosenberg, Loretta VanCamp, Thomas Krigas. goldengooseaward.org (okundu).
- Royal Society of Chemistry. In remembrance of Barnett Rosenberg. Dalton Trans. 2009, doi:10.1039/b918993a (okundu).
- The Open University. Cancer therapy: the cisplatin story. OpenLearn, Metals in Medicine (okundu).
- Bristol Üniversitesi Kimya. Molecule of the Month: cisplatin, discovery. chm.bris.ac.uk (okundu).
- LibreTexts. Cisplatin 8. Discovery of cisplatin. Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug vaka çalışması (okundu).
- Indiana University Simon Comprehensive Cancer Center. Einhorn: 50 years of the cure. 16 Eylül 2024 (okundu).
- CureToday. Cured: the John Cleland story. Kış 2004 (okundu).
- Gökyer A, Küçükarda A, Köstek O. Pür seminom vakalarının klinik özellikleri ve tedavi sonrası izlemleri: tek merkez deneyimi. Namık Kemal Tıp Dergisi 2019;7(2):128-132 (okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (İmparatorluğun Kralı; genel bağlam için; ilgili kısım bu oturumda okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 141. günüdür ve sisplatinin keşfini tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Tedavi kararları için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
