Bir dərman çatmayanda: dörd maddəli resept uşaq leykemiyasını necə dəyişdi? Frei, Freireich və VAMP (1955-1972)
Bu məqalədə
Bir dərman çatmayanda: dörd maddəli resept uşaq leykemiyasını necə dəyişdi? Frei, Freireich və VAMP (1955-1972)
Dünən Einhornun sisplatini tək buraxmayıb vinblastin və bleomisinlə birləşdirdiyini gördük (gün 141). Bu fikrin kökü platində deyil, uşaq palatasındadır. 122-ci gündə Farberin aminopterinini izlədik: müqavimətlə bitən qısa remissiyalar. Bu gün eyni suala Milli Xərçəng İnstitutunun verdiyi cavabı izləyirik: bir dərman çatmırsa, fərqli yollarla vuran bir neçə dərman eyni anda verilə bilərmi? Dünənki qutuda “1960-cı illərin ortası” demişdim; mənbələr bu işin başlanğıcını 1961 ilə 1964 arasına qoyur, 1965 isə iki həkimin institutdan ayrıldığı ildir. Ziddiyyəti aşağıda açıram.
Malyariyaya bənzəyən xəstəlik
Emil “Tom” Frei 31, Emil “Jay” Freireich 28 yaşında idi; ikisi də 1955-də NCI-nin klinik proqramına qatıldı (Cancer History Project). Benz və Nathanın Freiyə həsr etdiyi xatirə yazısına görə, onları Gordon Zubrod işə götürdü və dərmanlar çıxdıqca birləşdirmələrini istədi; Zubrod uşaq leykemiyasını malyariyaya bənzədirdi. Eyni yazı təsirli kimyaterapiyadan əvvəl kəskin leykemiyalı uşaqların təxminən yarısının üç ay içində həyatını itirdiyini deyir. Farberin tək dərmanlı aminopterin və amethopterini bəzi remissiyalar vermişdi, lakin əksəriyyəti müqavimət səbəbindən qısa idi (gün 122).
Əvvəlcə müqayisəli tədqiqatlar gəldi. 1958-ci ilin dekabrında Blood jurnalında (cild 13, s. 1126-1148) Frei, Holland, Schneiderman, Pinkel, Freireich və həmkarları kəskin leykemiyalı 65 xəstəni təsadüfi olaraq iki antimetabolit rejiminə ayırdılar; metotreksatın hər gün və ya üç gündən bir verilməsi remissiya tezliyini dəyişmədi. Müəlliflərin nəticəsi bu oldu: kəskin leykemiyada müqayisəli müalicə tədqiqatları xəstələrə görünən zərər vurmadan aparıla bilər. Tədqiqat sürərkən 17 xəstə həyatını itirdi. 1961-ci ilin oktyabrında eyni jurnalda (cild 18, s. 431-454) 6-merkaptopurin və metotreksat müqayisə edildi: kəskin limfositar leykemiyalı uşaqlarda remissiya dərəcəsi ikisi birlikdə 59%, yalnız 6-merkaptopurində 47%, yalnız metotreksatda 29% idi. Orta remissiya müddəti üç qrupda da 4-5 ay, orta sağkalım 9 ay idi.
Belə oxunmalıdır: iki dərmanlı birləşmə remissiya dərəcəsini yalnız metotreksata görə təxminən iki qat, yalnız 6-merkaptopurinə görə 12 bənd artırmış, lakin üfüqü dəyişməmişdi. Müəlliflər birləşmə nəticəsinin iki dərmanın müstəqil təsir göstərməsindən gözlənən səviyyədə olduğunu qeyd edir. İkisinin yan təsiri də oxşar idi (sümük iliyi və həzm yolu). Yeni bir şeyə ehtiyac var idi.
Ölçüdən keçməyən dərman
Freireichin 2001-ci ildə MD Anderson üçün verdiyi müsahibəyə görə, dərman Eli Lilly-dən Irv Johnson vasitəsilə gəldi: şirkət Vinca rosea (periwinkle) bitkisinin alkaloidlərini ayırırdı. Vinkristin siçan leykemiyası P388-ə təsirli idi, L1210-a yox. Freireich onu təxminən 1960 və ya 1961-də Zubroda apardığını, Zubrodun L1210 ölçüsünə görə bunu tam fiasko saydığını, özünün isə uşaqların başqa seçimi olmadığını deyərək öz məsuliyyətində işləməyə icazə aldığını danışır. Əlavə edir ki, ilk 11 uşaqdan 7-sində yalnız vinkristinlə tam remissiya olub. Bunlar onilliklər sonrakı xatirələrdir; ilkin hesabata çata bilmədim.
Freiyin 1972-ci il prezident çıxışına görə, vinkristin ilə prednizon uşaqlarda kəskin limfositar leykemiyanın təxminən 90%-də remissiya verirdi. Müstəqil təsdiq də var: Hardisty, McElwain və Darbynin BMJ-də (1969) bildirdiyi seriyada ilk müalicə kimi alan kəskin limfoblast leykemiyalı 22 uşağın hamısında tam remissiya oldu. Remissiya sağalma deyildi, amma sıçrayış real idi.
Dörd dərman eyni anda
Freireicha görə fikir sadə idi: hüceyrəni müxtəlif yollarla dağıdan, müxtəlif yan təsir qoyan dörd dərman (vinkristin, amethopterin yəni metotreksat, merkaptopurin və prednizon) birlikdə verilərsə, təsirləri toplana bilərdi. Həmkarlar bunu ehtiyatsızlıq saydı; ona dəli dediklərini danışır, bir çoxu xərçəngin yalnız cərrahiyə və radioterapiya ilə müalicə oluna biləcəyinə inanırdı. Zubrod narahat oldu, əvvəlcə randomizə tədqiqat istəyirdi; razılıq nəzərdən keçirmə prosesi ilə, Zubrod və Miderin iştirakı ilə gəldi. Freireich hər çərşənbə axşamı və cümə axşamı ailələrlə oturub izah edirdi. Onun hesabına görə, ardıcıl 17 müalicə almamış uşaqdan 16-sı iki-üç həftə içində cavab verdi.
Hədd: bu, hadisələrdən onilliklər sonra bir tərəfin rəvayətidir. Rəqəmlər digər mənbələrdə fərqlidir (aşağıdakı fakt yoxlama qutusuna baxın).
Niyə dörd dərman? Fərqli yan təsir, tam doza
Freiyin 1972-ci il çıxışındakı nəticə belə idi: dozanı məhdudlaşdıran yan təsirləri fərqli olan dərmanlar tam dozada bir yerdə verilə bilər; yan təsirləri üst-üstə düşənlər (məsələn metotreksat və 6-merkaptopurin) birgə verildikdə dozaları azaldılmalı olur və təsir zəifləyir. VAMP bu məntiqə söykənirdi. Həmin çıxış VAMP-ın 1963-də Freireich və həmkarları tərəfindən, beş ədəd 10 günlük kurs kimi başladıldığını, ölçünün isə saxlama müalicəsi olmadan remissiya müddəti olduğunu yazır; VAMP tək dərmanlardan əhəmiyyətli dərəcədə uzun remissiya verdi. Freiyin çıxışında sadalanan üç irəliləyişdən biri “eksponensial aysberq” modeli idi: şiş hüceyrələrinin sayı eksponensial azaldığına görə, remissiya göründükdə hüceyrələrin hamısı getmiş olmur. 1964-ə qədər kombinə kimyaterapiyanın siçan leykemiyası L1210-u sağalda biləcəyini bildirən Skipperin işləri də eyni xəttə uyğun gəlir (ASCO Post, 2024).
Remissiya sağalma deyil, bədəl ağır idi və dəstək müalicəsi olmadan heç nə alınmırdı
Nisbi və mütləq təsir birlikdə oxunmalıdır: 1955-də leykemiyalı uşaqların 1%-dən azı uzun yaşayırdı (Cancer History Project); Freireichin vida yazısını yazanlar kəskin limfoblast leykemiyalı uşaqlarda beş illik sağkalımın bu gün 90%-i aşdığını bildirir (ASCO Post, 2021). Bu sıçrayış yalnız VAMP-ın işi deyil: Freiyin vida yazısı sonradan əlavə edilən adriamisin və asparaginazın sağalma dərəcəsini 90%-ə yaxınlaşdırdığını deyir (JCI, 2013). 1970-ə gələndə kombinə kimyaterapiya uşaq leykemiyasını sağaldan kimi qəbul olunurdu; bunda trombosit köçürməsi və təmiz hava otaqlarının da payı vardı (ASCO Post, 2024). Freireich 1975-də belə alimlərin kimyaterapiyanın leykemiyanı sağaldıb-sağaltmadığını mübahisə etdiyini deyir (Cancer History Project).
Bədəl: uşaqlar dərmanlarla həyatın kənarına qədər gətirilirdi, sümük iliyi bir neçə həftə sonra özünə gəlirdi; dərmanların heç biri qan-beyin baryerini keçmədiyinə görə xəstəlik tez-tez sinir sistemində təkrarlanırdı və bu residiv təxminən 5% xəstə istisna olmaqla hamının həyatına başa gəlirdi (yalnız Vikipediya; yalnız istiqamət üçün). Qarşıdurmalar da oldu: Acute Leukemia Group B (ALGB) əvvəlcə VAMP tipli protokolların geniş tətbiqini çox riskli sayaraq veto etdi, Farber xərçəng dərmanlarının birləşdirilməsinə qarşı danışdı (ASCO Post, 2024); Bodey ilk dövrdə bu yanaşmanın etikaya zidd sayıldığını xatırlayır (MD Anderson nəql videosu). Uğurun yarısı dəstək müalicəsində idi: Freireich trombosit köçürməsinin qanaxmadan yaşam itkisini mahiyyətcə aradan qaldırdığını deyir; bu, onun öz qiymətləndirməsidir.
Sübut həddi: ilk VAMP seriyası kiçik və randomizə olunmamış idi; ASCO Post-a (2024) görə 1964-də AACR xülasəsində 25 xəstə və 60% tam remissiya ilə bildirildi. Zubrodun əvvəlcə istədiyi randomizasiya idi. Hansı xəstələrin davamlı sağaldığı yalnız uzun izləmə ilə bəlli oldu.
Qalan
- Fərqli yan təsir profilli dərmanları tam dozada bir yerdə işlətmək prinsipi
- Remissiyada dayanmayıb müalicəni davam etdirmək; qalıq hüceyrə fikri
- Müqayisəli, bəzən plasebo nəzarətli klinik tədqiqat (Freireichin rəvayətində 6-merkaptopurin ilə plasebo tədqiqatı)
Düşən və ya məhdudlaşan
- “Bir yaxşı dərman kifayətdir” gözləntisi: müqavimət və qısa remissiyalar
- “Remissiya sağalmadır” fərziyyəsi: gizli hüceyrə və sinir sistemi residivi
- “Siçan modeli hər dərmanı əvvəlcədən göstərir” gözləntisi: Freireichin rəvayətində vinkristin L1210 ölçüsündən keçmədi, insanda təsirli çıxdı
Frei və Freireichin kombinə müalicəyə gedən yolu: 1955-dən 1972-yə. Ox 1955-dən 1975-ə uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbədə və ya bibliyoqrafik cəhətdən yoxlanmış qeydlərdə tapılan tarixlərdir (dekabr 1958, oktyabr 1961, 1965, dekabr 1972); sarı çubuq mənbələrin ziddiyyət təşkil etdiyi aralıqdır (VAMP-ın başlanğıcı, 1961-1964); mavi işarələr tək ikinci dərəcəli mənbəyə, xatirəyə və ya yalnız ilə söykənir (1955, vinkristin dövrü, 1964 xülasəsi). Yalnız ili bilinən tarixlər ilin ortasında, yalnız ayı bilinənlər ayın ortasında çəkilib.
İki universitet xəstəxanasından bir seriya
Mənbələrim 1960-cı illərdəki bu işlə Türkiyə arasında birbaşa əlaqə göstərmir və uydurmuram. Bu gündən ölçülə bilən bir məlumat nöqtəsi var: Güneş və həmkarlarının Annals of Hematology-də (2014;93(10):1677-1684) dərc olunan retrospektiv seriyası Türkiyədə iki universitet xəstəxanasında 1995-2009-da ALL-BFM 95 protokolu ilə müalicə edilən 343 yeni diaqnozlu uşaq kəskin limfoblast leykemiyasını izləyir. Tam remissiya 97%, beş illik hadisəsiz sağkalım 78,4%, beş illik ümumi sağkalım 79,9%; residiv 14,8%; 343 uşağın 69-u (20,1%) həyatını itirib, əsasən infeksiya və residivdən; xülasə dərman toksikliyi ilə itki olmadığını bildirir. Çıxarış mənimdir: bu seriyadakı çoxdərmanlı protokolların kökü yuxarıda təsvir olunan fikrə uzanır; məqalə bunu demir. İki mərkəz və bir protokol ölkəyə ümumiləşdirilə bilməz və 1955-in 1%-i ilə birbaşa müqayisə olunmaz.
1955-dən bu günə
Nə doğrulanıb, nə ziddiyyətlidir
- Oxuma həddi: VAMP-ın ilk ilkin hesabatlarını oxuya bilmədim: 1964-cü il AACR xülasəsinə yalnız ASCO Post-un nəqli ilə, Karon və həmkarlarının vinkristin məqaləsinə isə heç çata bilmədim (istinadı doğrulanmadı). 1958 və 1961 Blood məqalələri üçün yalnız xülasələr oxundu. Hekayənin böyük hissəsi ikinci dərəcəli və ya xatirədir: Freireich müsahibəsi (2001), Freiyin 1972 çıxışı, JCI və ASCO Post yazıları, MD Anderson nəql videosu, Cancer History Project.
- VAMP-ın başlanğıcı: Vikipediya 1961, MD Anderson nəql videosu 1962, Freiyin 1972 çıxışı 1963 deyir, ASCO Post 1964-də AACR xülasəsini göstərir; Cancer History Project “1962 tədqiqatı”ndan danışır. Dünənki sabah qutusundakı “1960-cı illərin ortası” boş ifadə idi: 1965 yalnız iki həkimin NCI-dən ayrıldığı ildir. Qrafikdə sarı aralıq.
- Xəstə sayı və nəticə: Freireich 17 uşaqdan 16-sının cavab verdiyini deyir; ASCO Post 25 xəstə və 60% tam remissiya verir; MD Anderson videosunda Bodey on altı xəstədən “on birinin” sağaldığını deyir. Bunlar fərqli ölçülər, dövrlər və ya qeydlər ola bilər; birləşdirmədim.
- Vinkristinin ilk nəticələri: “11 uşaqdan 7-si” yalnız Freireichin 2001 xatirəsindədir; nəşr istinadı doğrulanmadı.
- Təxminən 90% remissiya: Frei 1972-də “təxminən 90%” deyir; Hardisty və həmkarlarının seriyasında ilk müalicədə 22 uşağın 22-si. İki ayrı mənbə, fərqli xəstə qrupları.
- Davamlı sağalma dərəcəsi: ASCO Post (vida yazısı) “beş illik sağkalım 90%-dən yuxarı”; Cancer History Project “75%-dən yuxarı”; JCI “sağalma dərəcəsi 90%-ə yaxınlaşdı”. Dövrlər və ölçülər fərqli ola bilər.
- 1955-də “1%-dən az” yalnız Cancer History Project-dən gəlir.
- Sinir sistemi residivi və “həyatın kənarı”: yalnız Vikipediya; yalnız istiqamət üçün işlətdim.
- Zubrodun malyariya bənzətməsi: yalnız JCI-dəki Benz-Nathan yazısında.
- Freireichin “tam fiasko” xatirəsi: yalnız 2001 müsahibəsində; Zubrodun fikri onun danışdığı kimidir.
- MOPP və Hodgkin: ASCO Post 2024 NCI-də irəliləmiş Hodgkin limfomalı 43 xəstədə 80% tam remissiyanı və protokolun qurum daxilində sərt tənqid edildiyini yazır; bu yazıda ətraflı getmədim.
- Frei: 21 fevral 1924-də doğulub, 2013-ün mayında 89 yaşında həyatını itirib (JCI). Freireich: 16 mart 1927-də doğulub, 1 fevral 2021-də 93 yaşında COVID-19-dan həyatını itirib (ASCO Post).
- 1965-də Hyuston: Cancer History Project, Vikipediya və ASCO Post uyğundur.
- Türkiyə seriyası: yalnız xülasə oxundu; iki mərkəzin adı xülasədə yoxdur.
Xərçəngin səbəblərini bir ölkədən kənarda saymaq: IARC-ın təsisi (1965)
Bu gün bir müalicə prinsipinin doğuşunu izlədik. Sabah eyni ilə, 1965-ə baxırıq, amma müalicədən səbəbə: Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı çərçivəsində qurulan Beynəlxalq Xərçəng Tədqiqatları Agentliyi (IARC). 125-ci gündə Doll və Hillin siqaret tapıntısını, 139-cu gündə 1964-cü il Surgeon General hesabatını, dünən və srağagün bir metalın və bir virusun izlərini gördük; sabah “niyə” sualının bir millətin işi olmaqdan niyə çıxdığını soruşacağam. Təsis tarixi, qurucular və ilk funksiyalar sabah yoxlanacaq.
Müəllifin qeydi: Bu yazı üçün asan yol “VAMP 1965-də doğuldu və uşaq leykemiyası sağaldı” demək olardı. Mənbələr daha dağınıqdır: başlanğıc 1961 ilə 1964 arasında dəyişir, ilk rəqəmlər kiçik və müxtəlifdir, bir qismi hadisələrdən onilliklər sonrakı xatirələrə söykənir, sağalma isə yalnız sonradan əlavə edilən dərmanlar, dəstək müalicəsi və uzun izləmə ilə gerçəkləşdi. VAMP-ın tək günü yoxdur, bir prinsipin yavaş qurulması var. İlk ilkin hesabatları oxumadığımı fakt yoxlama qutusunda yazdım.
Mənbələr və əlavə oxu
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (xülasə oxundu).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (xülasə oxundu; müəllif siyahısı doğrulanmadı).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (oxundu; cədvəllər nüsxədə pozulub).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (xülasə oxundu).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. MD Anderson şifahi tarix müsahibəsi, 30 iyul 2001. openworks.mdanderson.org (oxundu).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (oxundu).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 fevral 2021 (oxundu).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 sentyabr 2024 (oxundu).
- Cancer History Project. Emil Frei III və Emil J Freireich səhifəsi. cancerhistoryproject.com (oxundu).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich və VAMP, nəql videosunun transkripti, iyun 2009 (oxundu).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B və b. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (xülasə oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu sessiyada oxunmayıb).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 142-ci günüdür və uşaq leykemiyasında kombinə kimyaterapiyanın doğuşunu tarixi hadisə kimi nəql edir. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Müalicə qərarları üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə və ya xatirəyə söykənən və ya oxuna bilməyən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
