وقتی یک دارو بس نیست: نسخه‌ای با چهار ماده چگونه لوسمی کودکان را تغییر داد؟ فری، فرایرایش و VAMP (۱۹۵۵ تا ۱۹۷۲)
در این مقاله
وقتی یک دارو بس نیست: نسخه‌ای با چهار ماده چگونه لوسمی کودکان را تغییر داد؟ فری، فرایرایش و VAMP (۱۹۵۵ تا ۱۹۷۲)
دیروز دیدیم اینهورن سیس‌پلاتین را تنها نگذاشت و با وین‌بلاستین و بلئومایسین پیوند زد (روز ۱۴۱). ریشهٔ این ایده در پلاتین نیست، در یک بخش کودکان است. در روز ۱۲۲ آمینوپترین فاربر را دنبال کردیم: بهبودهای کوتاه که با مقاومت پایان می‌یافتند. امروز پاسخی را دنبال می‌کنیم که مؤسسهٔ ملی سرطان به همان پرسش داد: اگر یک دارو بس نیست، می‌شود چند دارو را که از راه‌های گوناگون ضربه می‌زنند هم‌زمان داد؟ دیروز در جعبه نوشته بودم «میانهٔ دهه ۱۹۶۰»؛ منابع آغاز این کار را میان ۱۹۶۱ و ۱۹۶۴ می‌گذارند و ۱۹۶۵ سالی است که دو پزشک مؤسسه را ترک کردند. تناقض را پایین می‌گشایم.
بیماری‌ای شبیه مالاریا
امیل «تام» فری ۳۱ ساله بود و امیل «جی» فرایرایش ۲۸ ساله؛ هر دو در ۱۹۵۵ به برنامهٔ بالینی NCI پیوستند (Cancer History Project). بنا بر یادنامهٔ بنتز و ناتان دربارهٔ فری، گوردون زوبرود آن دو را استخدام کرد و از آنان خواست داروها را هر چه پدید می‌آیند با هم ترکیب کنند؛ زوبرود لوسمی کودکان را به مالاریا تشبیه می‌کرد. همان متن می‌گوید پیش از شیمی‌درمانی مؤثر، حدود نیمی از کودکان مبتلا به لوسمی حاد ظرف سه ماه زندگی را از دست می‌دادند. آمینوپترین و آمتوپترین فاربر، تنها، برخی بهبودها داده بود اما بیشترشان به‌سبب مقاومت کوتاه بود (روز ۱۲۲).
نخست مطالعه‌های مقایسه‌ای آمد. در دسامبر ۱۹۵۸ در Blood (جلد ۱۳، صص ۱۱۲۶-۱۱۴۸) فری، هالند، شنایدرمن، پینکل، فرایرایش و همکاران ۶۵ بیمار مبتلا به لوسمی حاد را تصادفی میان دو رژیم آنتی‌متابولیت تقسیم کردند؛ تجویز روزانه یا هر سه روز یک‌بار متوترکسات بر فراوانی بهبودی اثری نداشت. نتیجه‌گیری نویسندگان این بود که مطالعه‌های درمانی مقایسه‌ای در لوسمی حاد بدون زیان آشکار برای بیماران ممکن است. در جریان مطالعه ۱۷ بیمار زندگی را از دست دادند. در اکتبر ۱۹۶۱ در همان مجله (جلد ۱۸، صص ۴۳۱-۴۵۴) ۶-مرکاپتوپورین و متوترکسات مقایسه شدند: در کودکان مبتلا به لوسمی لنفوسیتی حاد نرخ بهبودی با هر دو ۵۹٪ بود، با ۶-مرکاپتوپورین تنها ۴۷٪ و با متوترکسات تنها ۲۹٪. میانهٔ مدت بهبودی در هر سه گروه ۴ تا ۵ ماه و میانهٔ بقا ۹ ماه بود.
باید چنین خواند: ترکیب دو دارو نرخ بهبودی را نسبت به متوترکسات تنها حدود دو برابر و نسبت به ۶-مرکاپتوپورین تنها ۱۲ واحد بالا برد، اما افق را عوض نکرد. نویسندگان یادآور می‌شوند نتیجهٔ ترکیبی همان بود که از اثر مستقل دو دارو انتظار می‌رفت. عوارض آن دو نیز مشابه بود (مغز استخوان و دستگاه گوارش). چیزی تازه لازم بود.
داروی ناموفق در معیار
بنا بر مصاحبهٔ ۲۰۰۱ فرایرایش برای MD Anderson، دارو از طریق ایرو جانسون از Eli Lilly آمد: شرکت آلکالوئیدهای پیچک (Vinca rosea) را غربال می‌کرد. وین‌کریستین بر لوسمی موش P388 اثر داشت، نه بر L1210. فرایرایش می‌گوید حدود ۱۹۶۰ یا ۱۹۶۱ آن را نزد زوبرود برد، زوبرود با معیار L1210 آن را شکست کامل شمرد و خودش با این استدلال که کودکان راه دیگری ندارند، اجازه گرفت با مسئولیت شخصی کار کند. می‌افزاید که در ۱۱ کودک نخست، ۷ نفر با وین‌کریستین تنها بهبودی کامل یافتند. اینها خاطره‌های دهه‌ها بعدند؛ به گزارش اصلی دست نیافتم.
بنا بر سخنرانی ریاست فری در ۱۹۷۲، وین‌کریستین همراه پردنیزون در حدود ۹۰٪ لوسمی لنفوسیتی حاد کودکان بهبودی می‌داد. تأیید مستقلی هم هست: در مجموعهٔ هاردیستی، مک‌المین و داربی در BMJ (۱۹۶۹) هر ۲۲ کودک مبتلا به لوسمی لنفوبلاستی حاد که آن را به‌عنوان درمان نخست گرفتند، بهبودی کامل یافتند. بهبودی درمان قطعی نبود، اما جهش واقعی بود.
چهار دارو هم‌زمان
به گفتهٔ فرایرایش ایده ساده بود: چهار دارو (وین‌کریستین، آمتوپترین یعنی متوترکسات، مرکاپتوپورین و پردنیزون) که سلول را از راه‌های گوناگون فرو می‌پاشیدند و عوارض متفاوت داشتند، اگر با هم داده می‌شدند اثرشان جمع می‌شد. همکاران آن را بی‌احتیاطی شمردند؛ می‌گوید او را دیوانه نامیدند و بسیاری باور داشتند سرطان را فقط با جراحی و پرتو‌درمانی می‌شود درمان کرد. زوبرود ناراحت شد و نخست مطالعهٔ تصادفی‌سازی‌شده می‌خواست؛ تأیید از راه فرایند بررسی، با مشارکت زوبرود و میدر آمد. فرایرایش هر سه‌شنبه و پنجشنبه با خانواده‌ها می‌نشست و توضیح می‌داد. به روایت او، از ۱۷ کودک پی‌درپی درمان‌نشده، ۱۶ نفر ظرف دو تا سه هفته پاسخ دادند.
حد: این روایت یک طرف است، دهه‌ها پس از رویدادها. ارقام در منابع دیگر فرق دارد (جعبهٔ راستی‌آزمایی پایین را ببینید).
چرا چهار دارو؟ عارضهٔ متفاوت، دوز کامل
استنباط در سخنرانی ۱۹۷۲ فری این بود: داروهایی که عوارض محدودکنندهٔ دوزشان فرق دارد می‌توان با دوز کامل با هم داد؛ آنهایی که عوارضشان هم‌پوشانی دارد (مثلاً متوترکسات و ۶-مرکاپتوپورین) در ترکیب باید دوزشان کاهش یابد و اثر ضعیف می‌شود. VAMP بر این منطق استوار بود. همان سخنرانی می‌گوید VAMP در ۱۹۶۳ به دست فرایرایش و همکاران آغاز شد، در پنج دورهٔ ۱۰روزه، و معیار مدت بهبودی بدون درمان نگه‌دارنده بود؛ VAMP بهبودهای چشمگیر طولانی‌تر از تک‌داروها داد. یکی از سه پیشرفتی که در سخنرانی فری برشمرده شده الگوی «کوه یخ نمایی» بود: چون شمار سلول‌های تومور نمایی کاهش می‌یابد، وقتی بهبودی پدیدار می‌شود سلول‌ها همه از میان نرفته‌اند. کارهای اسکیپر که تا ۱۹۶۴ گزارش داد شیمی‌درمانی ترکیبی می‌تواند لوسمی موش L1210 را درمان کند، با همین خط می‌خواند (ASCO Post، ۲۰۲۴).
بهبودی درمان قطعی نیست، بها سنگین بود و بدون درمان حمایتی کاری از پیش نمی‌رفت
اثر نسبی و مطلق را باید با هم خواند: در ۱۹۵۵ کمتر از ۱٪ کودکان مبتلا به لوسمی مدت درازی زنده می‌ماندند (Cancer History Project)؛ نویسندگان یادداشت وداع فرایرایش می‌گویند بقای پنج‌ساله در کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستی حاد امروز از ۹۰٪ فراتر است (ASCO Post، ۲۰۲۱). این جهش تنها کار VAMP نبود: یادداشت وداع فری می‌گوید آدریامایسین و آسپاراژیناز که بعدها افزوده شد نرخ درمان را به ۹۰٪ نزدیک کرد (JCI، ۲۰۱۳). تا ۱۹۷۰ شیمی‌درمانی ترکیبی درمان‌کنندهٔ لوسمی کودکان پذیرفته شده بود و انتقال پلاکت و اتاق‌های هوای پاک هم سهمی داشتند (ASCO Post، ۲۰۲۴). فرایرایش می‌گوید حتی در ۱۹۷۵ دانشمندان بحث می‌کردند که شیمی‌درمانی لوسمی را درمان می‌کند یا نه (Cancer History Project).
بها: داروها کودکان را تا لبهٔ زندگی می‌رساندند و مغز استخوان چند هفته بعد بازمی‌گشت؛ چون هیچ‌یک از داروها از سد خونی-مغزی نمی‌گذشت، بیماری اغلب در دستگاه عصبی عود می‌کرد و این عود جز در حدود ۵٪ بیماران، زندگی همه را می‌گرفت (فقط ویکی‌پدیا؛ تنها برای جهت‌یابی). مخالفت هم بود: Acute Leukemia Group B (ALGB) در آغاز کاربرد گستردهٔ پروتکل‌های نوع VAMP را به‌عنوان بیش از حد پرخطر وتو کرد و فاربر علیه ترکیب داروهای سرطان سخن گفت (ASCO Post، ۲۰۲۴)؛ بودی به یاد می‌آورد که در آغاز این رویکرد خلاف اخلاق شمرده می‌شد (ویدیوی روایی MD Anderson). نیمی از موفقیت در درمان حمایتی بود: فرایرایش می‌گوید انتقال پلاکت خونریزی را به‌عنوان علت از دست رفتن زندگی در اصل از میان برد؛ این ارزیابی خود اوست.
حد شواهد: نخستین مجموعهٔ VAMP کوچک و غیرتصادفی بود؛ بنا بر ASCO Post (۲۰۲۴) در ۱۹۶۴ در چکیدهٔ AACR با ۲۵ بیمار و ۶۰٪ بهبودی کامل گزارش شد. آنچه زوبرود نخست می‌خواست تصادفی‌سازی بود. اینکه کدام بیماران پایدار درمان شدند فقط با پیگیری طولانی روشن شد.
آنچه ماند
- اصل به‌کارگیری هم‌زمان داروهایی با عوارض متفاوت در دوز کامل
- متوقف‌نشدن در بهبودی و ادامهٔ درمان؛ ایدهٔ سلول‌های باقی‌مانده
- مطالعهٔ مقایسه‌ای، گاه با کنترل دارونما (در روایت فرایرایش، مطالعهٔ ۶-مرکاپتوپورین در برابر دارونما)
آنچه افتاد یا محدود شد
- انتظار اینکه یک داروی خوب بس است: مقاومت و بهبودهای کوتاه
- فرض اینکه بهبودی درمان قطعی است: سلول‌های پنهان و عود در دستگاه عصبی
- انتظار اینکه الگوی موش هر دارو را از پیش نشان می‌دهد: در روایت فرایرایش وین‌کریستین در معیار L1210 رد شد و در انسان اثر کرد
مسیر فری و فرایرایش به‌سوی درمان ترکیبی: از ۱۹۵۵ تا ۱۹۷۲. محور از ۱۹۵۵ تا ۱۹۷۵ است. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که در چند منبع یا در رکوردهای کتاب‌شناختی‌شده یافت شدند (دسامبر ۱۹۵۸، اکتبر ۱۹۶۱، ۱۹۶۵، دسامبر ۱۹۷۲)؛ نوار زرد بازه‌ای است که منابع دربارهٔ آن اختلاف دارند (آغاز VAMP، ۱۹۶۱ تا ۱۹۶۴)؛ نشانه‌های آبی بر یک منبع ثانویه، یک خاطره یا فقط سال تکیه دارند (۱۹۵۵، دورهٔ وین‌کریستین، چکیدهٔ ۱۹۶۴). تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال و آنهایی که فقط ماه‌شان معلوم است در میانهٔ ماه رسم شده‌اند.
یک مجموعه از دو بیمارستان دانشگاهی
منابع من میان ترکیه و این کار دهه ۱۹۶۰ پیوند مستقیمی نشان نمی‌دهند و چیزی نمی‌سازم. یک نقطهٔ دادهٔ سنجیدنیِ امروزی هست: مجموعهٔ گذشته‌نگر گونش و همکاران در Annals of Hematology (۲۰۱۴؛ ۹۳(۱۰): ۱۶۷۷-۱۶۸۴) ۳۴۳ کودک مبتلا به لوسمی لنفوبلاستی حاد تازه‌تشخیص‌داده‌شده را دنبال می‌کند که در دو بیمارستان دانشگاهی ترکیه در ۱۹۹۵ تا ۲۰۰۹ با پروتکل ALL-BFM 95 درمان شدند. بهبودی کامل ۹۷٪، بقای بدون رویداد پنج‌ساله ۷۸٫۴٪، بقای کلی پنج‌ساله ۷۹٫۹٪؛ عود ۱۴٫۸٪؛ ۶۹ نفر از ۳۴۳ کودک (۲۰٫۱٪) زندگی را از دست دادند، بیشتر بر اثر عفونت و عود؛ چکیده می‌گوید هیچ‌کس به‌سبب سمیت دارو از دست نرفت. برداشت از من است: پروتکل‌های چنددارویی این مجموعه از ایدهٔ بالا نشأت می‌گیرند؛ مقاله این را نمی‌گوید. دو مرکز و یک پروتکل را نمی‌توان به کل کشور تعمیم داد و مستقیم با ۱٪ سال ۱۹۵۵ سنجید.
از ۱۹۵۵ تا امروز
چه تأیید شده، چه ناهمخوان است
- حد خواندن: نخستین گزارش‌های اصلی VAMP را نتوانستم بخوانم: چکیدهٔ AACR سال ۱۹۶۴ را فقط از راه روایت ASCO Post، و مقالهٔ وین‌کریستین کارون و همکاران را اصلاً نیافتم (مشخصاتش راستی‌آزمایی نشد). از مقاله‌های Blood سال‌های ۱۹۵۸ و ۱۹۶۱ فقط چکیده‌ها خوانده شد. بیشتر روایت ثانویه یا خاطره است: مصاحبهٔ فرایرایش (۲۰۰۱)، سخنرانی ۱۹۷۲ فری، نوشته‌های JCI و ASCO Post، ویدیوی روایی MD Anderson، Cancer History Project.
- آغاز VAMP: ویکی‌پدیا ۱۹۶۱، ویدیوی روایی MD Anderson ۱۹۶۲، سخنرانی ۱۹۷۲ فری ۱۹۶۳ می‌گوید، ASCO Post چکیدهٔ AACR در ۱۹۶۴ را نشان می‌دهد؛ Cancer History Project از «مطالعهٔ ۱۹۶۲» سخن می‌گوید. «میانهٔ دهه ۱۹۶۰» در جعبهٔ دیروز مبهم بود: ۱۹۶۵ فقط سال ترک NCI به دست دو پزشک است. در نمودار بازهٔ زرد.
- شمار بیماران و نتیجه: فرایرایش می‌گوید ۱۶ از ۱۷ کودک پاسخ دادند؛ ASCO Post ۲۵ بیمار و ۶۰٪ بهبودی کامل می‌دهد؛ در ویدیوی MD Anderson بودی می‌گوید «یازده» نفر از شانزده بیمار درمان شدند. ممکن است معیارها، دوره‌ها یا رکوردها متفاوت باشد؛ ادغام نکردم.
- نخستین نتایج وین‌کریستین: «۷ از ۱۱ کودک» فقط در خاطرهٔ ۲۰۰۱ فرایرایش است؛ مشخصات انتشار راستی‌آزمایی نشد.
- حدود ۹۰٪ بهبودی: فری در ۱۹۷۲ «حدود ۹۰٪» می‌گوید؛ در مجموعهٔ هاردیستی و همکاران ۲۲ از ۲۲ کودک در درمان نخست. دو منبع جدا، گروه‌های بیمار متفاوت.
- نرخ درمان پایدار: ASCO Post (یادداشت وداع) «بقای پنج‌ساله بالای ۹۰٪»؛ Cancer History Project «بالای ۷۵٪»؛ JCI «نرخ درمان به ۹۰٪ نزدیک شد». دوره‌ها و معیارها ممکن است فرق کند.
- «کمتر از ۱٪» در ۱۹۵۵ فقط از Cancer History Project است.
- عود در دستگاه عصبی و «لبهٔ زندگی»: فقط ویکی‌پدیا؛ تنها برای جهت‌یابی به کار بردم.
- تشبیه زوبرود به مالاریا: فقط در نوشتهٔ بنتز و ناتان در JCI.
- خاطرهٔ «شکست کامل» فرایرایش: فقط در مصاحبهٔ ۲۰۰۱؛ دیدگاه زوبرود همان است که او نقل می‌کند.
- MOPP و هوچکین: ASCO Post ۲۰۲۴ از ۸۰٪ بهبودی کامل در ۴۳ بیمار مبتلا به لنفوم هوچکین پیشرفته در NCI خبر می‌دهد و می‌نویسد این پروتکل در درون مؤسسه به‌شدت نقد شد؛ در اینجا به آن نپرداختم.
- فری: زادهٔ ۲۱ فوریهٔ ۱۹۲۴، در مه ۲۰۱۳ در ۸۹ سالگی زندگی را از دست داد (JCI). فرایرایش: زادهٔ ۱۶ مارس ۱۹۲۷، در ۱ فوریهٔ ۲۰۲۱ در ۹۳ سالگی بر اثر COVID-19 زندگی را از دست داد (ASCO Post).
- هیوستون در ۱۹۶۵: Cancer History Project، ویکی‌پدیا و ASCO Post هم‌خوانند.
- مجموعهٔ ترکیه: فقط چکیده خوانده شد؛ نام دو مرکز در چکیده نیست.
شمردن علت‌های سرطان فراتر از یک کشور: تأسیس IARC (۱۹۶۵)
امروز زایش یک اصل درمانی را دنبال کردیم. فردا به همان سال، ۱۹۶۵، می‌نگریم اما از درمان به علت: آژانس بین‌المللی تحقیقات سرطان (IARC) که در چارچوب سازمان جهانی بهداشت تأسیس شد. در روز ۱۲۵ یافتهٔ دال و هیل دربارهٔ سیگار را دیدیم، در روز ۱۳۹ گزارش ۱۹۶۴ Surgeon General را، دیروز و پریروز رد یک فلز و یک ویروس را؛ فردا می‌پرسم چرا پرسش «چرا» دیگر کار یک ملت نبود. تاریخ تأسیس، بنیان‌گذاران و نخستین کارکردها فردا راستی‌آزمایی می‌شود.
یادداشت نویسنده: راه آسان برای این مقاله گفتن «VAMP در ۱۹۶۵ زاده شد و لوسمی کودکان درمان شد» بود. منابع پراکنده‌ترند: آغاز میان ۱۹۶۱ و ۱۹۶۴ نوسان دارد، نخستین رقم‌ها کوچک و گوناگون‌اند، بخشی بر خاطره‌های دهه‌ها پس از رویدادها تکیه دارد، و درمان قطعی فقط با داروهای بعداً افزوده، درمان حمایتی و پیگیری طولانی پدید آمد. VAMP یک روز ندارد، ساخته‌شدن آهستهٔ یک اصل دارد. در جعبهٔ راستی‌آزمایی نوشتم که نخستین گزارش‌های اصلی را نخوانده‌ام.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (چکیده خوانده شد).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (چکیده خوانده شد؛ فهرست نویسندگان راستی‌آزمایی نشد).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (خوانده شد؛ جدول‌ها در نسخه مخدوش است).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (چکیده خوانده شد).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. مصاحبهٔ تاریخ شفاهی MD Anderson، 30 July 2001. openworks.mdanderson.org (خوانده شد).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (خوانده شد).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 February 2021 (خوانده شد).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 September 2024 (خوانده شد).
- Cancer History Project. صفحهٔ Emil Frei III و Emil J Freireich. cancerhistoryproject.com (خوانده شد).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich و VAMP، رونوشت ویدیوی روایی، June 2009 (خوانده شد).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B et al. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (چکیده خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (زمینهٔ عمومی؛ بخش مربوط در این نشست خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۴۲ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و زایش شیمی‌درمانی ترکیبی در لوسمی کودکان را به‌عنوان رویدادی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای تصمیم‌های درمانی با پزشک خود مشورت کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به یک منبع ثانویه یا خاطره تکیه دارند یا خوانده نشده‌اند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
