Când un singur medicament nu ajunge: cum a schimbat o rețetă cu patru substanțe leucemia copilului. Frei, Freireich și VAMP (1955-1972)
În acest articol
Când un singur medicament nu ajunge: cum a schimbat o rețetă cu patru substanțe leucemia copilului. Frei, Freireich și VAMP (1955-1972)
Ieri am văzut că Einhorn nu a lăsat cisplatinul singur, ci l-a legat de vinblastină și bleomicină (ziua 141). Rădăcina acestei idei nu stă în platină, ci într-un salon de copii. În ziua 122 l-am urmărit pe aminopterina lui Farber: remisiuni scurte, încheiate de rezistență. Astăzi urmărim răspunsul pe care National Cancer Institute l-a dat aceleiași întrebări: dacă un singur medicament nu ajunge, pot fi date deodată mai multe, care lovesc pe căi diferite? Ieri caseta spunea „mijlocul anilor 1960"; sursele plasează începutul acestei lucrări între 1961 și 1964, iar 1965 este anul în care cei doi medici au părăsit institutul. Contradicția o deschid mai jos.
O boală asemănătoare malariei
Emil „Tom" Frei avea 31 de ani, Emil „Jay" Freireich 28; ambii s-au alăturat programului clinic al NCI în 1955 (Cancer History Project). Potrivit omagiului lui Benz și Nathan adus lui Frei, i-a angajat Gordon Zubrod și i-a îndemnat să combine medicamentele pe măsură ce apăreau; Zubrod asemăna leucemia copilului cu malaria. Același text spune că, înainte de o chimioterapie eficientă, aproximativ jumătate dintre copiii cu leucemie acută își pierdeau viața în trei luni. Aminopterina și amethopterina lui Farber, date singure, dăduseră unele remisiuni, dar cele mai multe fuseseră scurte din cauza rezistenței (ziua 122).
Au venit mai întâi studiile comparative. În decembrie 1958, în Blood (volumul 13, p. 1126-1148), Frei, Holland, Schneiderman, Pinkel, Freireich și colegii lor au repartizat aleatoriu 65 de pacienți cu leucemie acută în două scheme de antimetaboliți; metotrexatul dat zilnic sau la trei zile nu a schimbat frecvența remisiunii. Concluzia autorilor a fost că studiile terapeutice comparative în leucemia acută pot fi făcute fără vătămare aparentă pentru pacienți. În timpul studiului, 17 pacienți și-au pierdut viața. În octombrie 1961, în aceeași revistă (volumul 18, p. 431-454), au fost comparate 6-mercaptopurina și metotrexatul: la copiii cu leucemie limfocitară acută rata de remisiune a fost 59% cu cele două împreună, 47% cu 6-mercaptopurina singură și 29% cu metotrexatul singur. Remisiunea mediană a durat 4-5 luni în toate cele trei grupuri, iar supraviețuirea mediană a fost 9 luni.
Se citește astfel: asocierea a două medicamente a dublat aproximativ rata de remisiune față de metotrexatul singur și a ridicat-o cu 12 puncte față de 6-mercaptopurina singură, dar nu a schimbat orizontul. Autorii notează că rezultatul combinat era cel așteptat dacă cele două medicamente acționează independent. Și efectele lor adverse erau asemănătoare (măduva osoasă și tubul digestiv). Era nevoie de ceva nou.
Un medicament care a picat la etalon
Potrivit interviului lui Freireich din 2001 pentru MD Anderson, medicamentul a venit prin Irv Johnson de la Eli Lilly: firma cerceta alcaloizi din saschiu (Vinca rosea). Vincristina era activă împotriva leucemiei de șoarece P388, dar nu a L1210. Freireich spune că l-a dus lui Zubrod în jur de 1960 sau 1961, că Zubrod, după etalonul L1210, l-a socotit un eșec total, iar el, argumentând că micii pacienți nu aveau altă cale, a obținut permisiunea de a lucra pe propria răspundere. Adaugă că la primii 11 copii, 7 au avut remisiune completă cu vincristină singură. Sunt amintiri de zeci de ani mai târziu; raportul primar nu l-am putut obține.
Potrivit discursului prezidențial al lui Frei din 1972, vincristina plus prednison dădea remisiune la aproximativ 90% din leucemia limfocitară acută a copilului. Există și o confirmare independentă: în seria raportată de Hardisty, McElwain și Darby în BMJ (1969), toți cei 22 de copii cu leucemie limfoblastică acută tratați cu ea ca primă linie au obținut remisiune completă. Remisiunea nu era vindecare, dar saltul era real.
Patru medicamente deodată
Potrivit lui Freireich, ideea era simplă: patru medicamente (vincristina, amethopterina, adică metotrexat, mercaptopurina și prednisonul), care distrugeau celula pe căi diferite și lăsau efecte adverse diferite, puteau, date împreună, să-și adune efectele. Colegii au socotit-o nesăbuită; spune că l-au numit nebun, iar mulți credeau că cancerul se tratează doar cu chirurgie și radioterapie. Zubrod a fost deranjat și voia întâi un studiu randomizat; aprobarea a venit prin procedura de evaluare, cu participarea lui Zubrod și a lui Mider. Freireich stătea cu familiile în fiecare marți și joi și le explica. După relatarea lui, din 17 copii netratați, consecutivi, 16 au răspuns în două-trei săptămâni.
Limită: este relatarea unei părți, la zeci de ani după evenimente. Cifrele diferă în alte surse (vezi caseta de verificare a faptelor mai jos).
De ce patru medicamente? Efecte adverse diferite, doză plină
Deducția din discursul lui Frei din 1972 era aceasta: medicamentele ale căror efecte adverse limitatoare de doză diferă pot fi date împreună la doză plină; cele cu efecte adverse suprapuse (metotrexatul și 6-mercaptopurina, de exemplu) trebuie reduse ca doză când sunt asociate, iar efectul slăbește. VAMP se sprijinea pe această logică. Același discurs spune că VAMP a fost început în 1963 de Freireich și colegii săi, în cinci cure de câte 10 zile, cu durata remisiunii fără tratament de întreținere drept criteriu; VAMP a dat remisiuni semnificativ mai lungi decât medicamentele singure. Unul dintre cele trei progrese enumerate în discursul lui Frei era modelul „aisbergului exponențial": fiindcă numărul celulelor tumorale scade exponențial, când apare remisiunea celulele nu au dispărut toate. Lucrările lui Skipper, care raporta până în 1964 că chimioterapia combinată poate vindeca leucemia de șoarece L1210, se potrivesc pe aceeași linie (ASCO Post, 2024).
Remisiunea nu este vindecare, prețul a fost greu și nimic nu mergea fără tratament de susținere
Efectul relativ și cel absolut se citesc împreună: în 1955 mai puțin de 1% dintre copiii cu leucemie trăiau mult (Cancer History Project); cei care au scris nota de rămas-bun a lui Freireich afirmă că supraviețuirea la cinci ani în leucemia limfoblastică acută a copilului depășește azi 90% (ASCO Post, 2021). Saltul nu este opera VAMP singur: nota de rămas-bun a lui Frei spune că adriamicina și asparaginaza, adăugate mai târziu, au apropiat rata de vindecare de 90% (JCI, 2013). Până în 1970 chimioterapia combinată era acceptată ca vindecând leucemia copilului, sprijinită de transfuzia de trombocite și de camerele cu aer curat (ASCO Post, 2024). Chiar și în 1975, spune Freireich, oamenii de știință dezbăteau dacă chimioterapia vindecă leucemia (Cancer History Project).
Prețul: copiii erau aduși de medicamente la marginea vieții, iar măduva își revenea după câteva săptămâni; fiindcă niciunul dintre medicamente nu trecea bariera hemato-encefalică, boala recidiva adesea în sistemul nervos, iar recidiva aceea a costat viața tuturor pacienților în afară de aproximativ 5% (numai Wikipedia; doar pentru orientare). Au existat și opoziții: Acute Leukemia Group B (ALGB) a pus inițial veto folosirii pe scară largă a protocoalelor de tip VAMP ca fiind prea riscante, iar Farber a vorbit împotriva asocierii medicamentelor anticancer (ASCO Post, 2024); Bodey își amintește că la început abordarea era socotită contrară eticii (videoul narat MD Anderson). Jumătate din succes stătea în tratamentul de susținere: Freireich spune că transfuzia de trombocite a eliminat în esență sângerarea drept cauză de pierdere a vieții; aceasta este propria lui evaluare.
Limita probelor: prima serie VAMP a fost mică și nerandomizată; potrivit ASCO Post (2024), a fost raportată în 1964 într-un rezumat AACR cu 25 de pacienți și 60% remisiune completă. Ceea ce voia Zubrod mai întâi era randomizarea. Care pacienți s-au vindecat durabil s-a văzut abia într-o urmărire lungă.
Ce a rămas
- Principiul folosirii împreună, la doză plină, a medicamentelor cu profil diferit de efecte adverse
- A nu te opri la remisiune, ci a continua tratamentul; ideea celulelor reziduale
- Studii comparative, uneori controlate cu placebo (în relatarea lui Freireich, studiul 6-mercaptopurină versus placebo)
Ce a căzut sau a fost limitat
- Așteptarea că un singur medicament bun ajunge: rezistență și remisiuni scurte
- Presupunerea că remisiunea este vindecare: celule ascunse și recidivă în sistemul nervos
- Așteptarea că modelul de șoarece arată dinainte fiecare medicament: în relatarea lui Freireich, vincristina a picat la etalonul L1210 și a funcționat la om
Drumul lui Frei și Freireich spre terapia combinată: din 1955 până în 1972. Axa merge de la 1955 la 1975. Marcajele verzi sunt date găsite în mai multe surse sau în înregistrări verificate bibliografic (decembrie 1958, octombrie 1961, 1965, decembrie 1972); bara galbenă este intervalul în care sursele se contrazic (începutul VAMP, 1961-1964); marcajele albastre se sprijină pe o singură sursă secundară, pe o amintire sau doar pe an (1955, perioada vincristinei, rezumatul din 1964). Datele cunoscute doar ca an sunt desenate la mijlocul anului, cele cunoscute doar ca lună, la mijlocul lunii.
O serie din două spitale universitare
Sursele mele nu arată o legătură directă a Turciei cu această lucrare din anii 1960 și nu inventez una. Există un punct de date măsurabil de azi: seria retrospectivă a lui Güneş și colegii în Annals of Hematology (2014;93(10):1677-1684) a urmărit 343 de copii cu leucemie limfoblastică acută nou diagnosticată, tratați în două spitale universitare din Turcia în 1995-2009 cu protocolul ALL-BFM 95. Remisiunea completă a fost 97%, supraviețuirea fără evenimente la cinci ani 78,4%, supraviețuirea globală la cinci ani 79,9%; recidiva 14,8%; 69 din cei 343 de copii (20,1%) și-au pierdut viața, mai ales prin infecție și recidivă; rezumatul precizează că niciunul nu a fost pierdut din cauza toxicității medicamentelor. Deducția este a mea: protocoalele cu mai multe medicamente din această serie coboară din ideea descrisă mai sus; lucrarea nu spune asta. Două centre și un protocol nu pot fi extinse la întreaga țară și nici comparate direct cu cele 1% din 1955.
Din 1955 până azi
Ce este verificat, ce se contrazice
- Limita lecturii: Nu am putut citi primele rapoarte primare despre VAMP: rezumatul AACR din 1964 doar prin relatarea ASCO Post, iar lucrarea despre vincristină a lui Karon și colegii nu am putut-o obține deloc (referința nu a putut fi verificată). Din lucrările Blood din 1958 și 1961 s-au citit doar rezumatele. Cea mai mare parte a poveștii este secundară sau din amintiri: interviul Freireich (2001), discursul lui Frei din 1972, textele din JCI și ASCO Post, videoul narat MD Anderson, Cancer History Project.
- Începutul VAMP: Wikipedia spune 1961, videoul narat MD Anderson 1962, discursul lui Frei din 1972 spune 1963, ASCO Post arată un rezumat AACR în 1964; Cancer History Project vorbește despre un „studiu din 1962". Caseta de ieri spunea „mijlocul anilor 1960", ceea ce a fost vag: 1965 este doar anul în care cei doi medici au părăsit NCI. Interval galben în grafic.
- Numărul pacienților și rezultatul: Freireich spune că 16 din 17 copii au răspuns; ASCO Post dă 25 de pacienți și 60% remisiune completă; în videoul MD Anderson Bodey spune că „unsprezece" din șaisprezece pacienți au fost vindecați. Pot fi măsuri, perioade sau înregistrări diferite; nu le-am unit.
- Primele rezultate cu vincristină: „7 din 11 copii" apare doar în amintirea lui Freireich din 2001; referința publicației nu a putut fi verificată.
- Aproximativ 90% remisiune: Frei spune „aproximativ 90%" în 1972; în seria lui Hardisty și colegii 22 din 22 de copii tratați în primă linie. Două surse separate, grupuri diferite de pacienți.
- Rata de vindecare durabilă: ASCO Post (nota de rămas-bun) „supraviețuire la cinci ani peste 90%"; Cancer History Project „peste 75%"; JCI „rata de vindecare s-a apropiat de 90%". Perioadele și măsurile pot diferi.
- „Sub 1%" în 1955 vine doar din Cancer History Project.
- Recidiva în sistemul nervos și „marginea vieții": numai Wikipedia; folosite doar pentru orientare.
- Analogia lui Zubrod cu malaria: doar în textul lui Benz și Nathan din JCI.
- Amintirea lui Freireich „eșec total": doar în interviul din 2001; punctul de vedere al lui Zubrod este așa cum îl povestește el.
- MOPP și Hodgkin: ASCO Post 2024 raportează 80% remisiune completă la 43 de pacienți cu limfom Hodgkin avansat la NCI și spune că protocolul a fost aspru criticat în interiorul instituției; nu am intrat aici în detalii.
- Frei: născut la 21 februarie 1924, și-a pierdut viața în mai 2013, la 89 de ani (JCI). Freireich: născut la 16 martie 1927, și-a pierdut viața la 1 februarie 2021, la 93 de ani, din cauza COVID-19 (ASCO Post).
- Houston în 1965: Cancer History Project, Wikipedia și ASCO Post concordă.
- Seria din Turcia: s-a citit doar rezumatul; numele celor două centre nu apar în rezumat.
Numărarea cauzelor cancerului dincolo de o țară: întemeierea IARC (1965)
Astăzi am urmărit nașterea unui principiu de tratament. Mâine privim același an, 1965, dar de la tratament la cauză: Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC), înființată în cadrul Organizației Mondiale a Sănătății. În ziua 125 am văzut constatarea despre fumat a lui Doll și Hill, în ziua 139 raportul Surgeon General din 1964, ieri și alaltăieri urmele unui metal și ale unui virus; mâine voi întreba de ce întrebarea „de ce" a încetat să fie treaba unei singure națiuni. Data întemeierii, întemeietorii și primele funcții vor fi verificate mâine.
Nota autorului: Calea ușoară pentru acest articol ar fi fost să spun „VAMP s-a născut în 1965 și leucemia copilului s-a vindecat". Sursele sunt mai împrăștiate: începutul oscilează între 1961 și 1964, primele cifre sunt mici și variate, unele se sprijină pe amintiri de zeci de ani după evenimente, iar vindecarea a venit abia cu medicamente adăugate mai târziu, tratament de susținere și urmărire lungă. VAMP nu are o singură zi, ci construirea lentă a unui principiu. În caseta de verificare a faptelor am scris că nu am citit primele rapoarte primare.
Surse și lecturi suplimentare
- Frei E III, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, Silver RT, Gold GL, Regelson W. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 1958;13(12):1126-1148. doi:10.1182/blood.v13.12.1126.1126 (rezumat citit).
- Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431-454. doi:10.1182/blood.v18.4.431.431 (rezumat citit; lista autorilor nu a putut fi verificată).
- Frei E III. Combination cancer therapy: Presidential Address. Cancer Research 1972;32(12):2593-2607 (citit; tabelele sunt deformate în copie).
- Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. BMJ 1969;2(5658):662-665. doi:10.1136/bmj.2.5658.662 (rezumat citit).
- Freireich EJ, Brunet LW. Chapter 10: At the NIH: Vincristine, a cure for childhood leukemia. Interviu de istorie orală MD Anderson, 30 iulie 2001. openworks.mdanderson.org (citit).
- Benz EJ Jr, Nathan DG. A tribute to Emil Frei III. J Clin Invest 2013;123(8):3188-3189 (citit).
- The ASCO Post. Oncology community mourns the death of chemotherapy pioneer Emil J. Freireich. 25 februarie 2021 (citit).
- The ASCO Post. The formative years of medical oncology in the United States: a rough and tumble road, Part 2. 25 septembrie 2024 (citit).
- Cancer History Project. Pagina Emil Frei III și Emil J Freireich. cancerhistoryproject.com (citit).
- MD Anderson Cancer Center. Making Cancer History: Freireich și VAMP, transcrierea videoului narat, iunie 2009 (citit).
- Güneş AM, Ören H, Baytan B și colab. The long-term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL-BFM 95 protocol. Ann Hematol 2014;93(10):1677-1684. doi:10.1007/s00277-014-2106-0 (rezumat citit).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010 (context general; partea relevantă nu a fost citită în această sesiune).
Acest articol este ziua 142 din seria „365 de zile de istorie a cancerului" și povestește nașterea chimioterapiei combinate în leucemia copilului ca eveniment istoric. Este conținut istoric-popular, nu diagnostic sau recomandare de tratament. Pentru deciziile de tratament, consultați medicul. Sursele sunt verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sau pe o amintire, sau care nu au putut fi citite, sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
